1) 전통적인 치료제

약 20년에 걸쳐 NMOSD에서 장기 면역억제 치료의 재발방지 효과가 보고되어 왔다. 위에서 언급한 대로 2019년 이전에 발표된 연구들은 계획된 무작위 위약 대조 연구들이 아니라 대부분 임상 경험을 토대로 한 후향 연구이고, 일부 공개 임상 연구들이었기 때문에 그 근거 수준이 높지는 않지만, 많은 나라의 다양한 기관에서 공통적으로 면역억제 치료를 통해 재발을 줄이고, 신경학적결손의 진행을 막을 수 있음을 보고하였다. 대표적인 면역억제제로는 아자티오프린, 미코페놀레이트모페틸, 리툭시맙이 가장 많이 보고되어 왔고, 이러한 약제는 현재까지도 임상에서 널리 사용되고 있다. 아자티오프린은 6-머캅토퓨린(mercaptopurine)의 전구약물로 체내에서 thiopurine nucleotides로 대사되어 deoxyribonucleic acid (DNA) 합성을 방해하고 퓨린 신합성(de novo synthesis)을 차단하여 림프구를 줄이고, 단핵구의 증식과 자연살해세포의 활동도 억제하여 체액 및 세포매개 면역에 모두 작용한다. 아자티오프린은 하루에 2.5-3.0 mg/kg을 투여하며, 치료 효과가 충분히 발휘되는 데까지 수개월이 걸리기 때문에 초기 6개월 정도 경구 스테로이드 제제의 병용이 필요하다. 2011년 99명의 NMOSD 환자를 대상으로 아자티오프린 치료 결과를 보고한 연구에서 약 70%의 재발률 감소를 보고하였으나, 약 37%의 환자만이 2년간 재발이 없었으며, 38%의 환자들이 약제 부작용으로 약물을 중단하였다[15]. 2014년에 보고된 103명의 아자티오프린 치료의 결과 연구에서도 89%의 환자가 재발률이 감소하기는 했지만, 46%의 환자가 치료 추적관찰 18개월 안에 약물을 중단하였는데, 이중 15%는 불충분한 치료 효과 때문이었고, 62%는 약물 부작용 때문이었다[16]. 아자티오프린은 부작용으로 가역골수억제가 흔한데, 환자마다 차이가 크고 약물 용량이 높을수록 증가한다. 골수 독성은 thiopurine methyltransferase (TPMT)의 활성 수준과 관련이 있어서 아자티오프린 사용 전 TPMT의 활성도와 연관이 있는 유전다형태(genetic polymorphism)을 미리 확인하는 것이 도움이 된다.

미코페놀레이트모페틸은 활성형태인 mycophenolic acid (MPA)로 가수 분해되어 효과를 나타내는 전구 약물로 MPA는 퓨린 신합성경로(de novo pathway)에서 중요한 이노신일인산탈수소효소(inosine monophosphate dehydrogenase)를 가역적으로 억제한다. 림프구는 신합성경로에 의존적이므로 미코페놀레이트모페틸은 골수독성 없이 T와 B세포의 DNA의 합성과 증식을 억제한다. NMOSD에서 미코페놀레이트모페틸 치료는 여러 후향 연구에서 재발률의 감소(58-60%의 환자가 1.5-3년간 재발이 없었음) 및 신경계장애의 안정이(91-95%의 환자가 치료 후 안정 또는 개선) 보고되었고[17-20], 아자티오프린과 비교했을 때 재발 방지 치료 효과는 높거나 비슷한데, 부작용의 빈도는 유의하게 적었다[21,22]. 미코페놀레이트모페틸의 용량은 환자 개개인에 따라 하루에 1,000-2,000 mg가 투여되었는데, 1,750-2,000 mg의 높은 용량의 환자군에서 1,500 mg 이하의 낮은 용량의 환자군에 비해 높은 재발 방지효과가 보고되었다[17].

리툭시맙은 B세포 표면의 CD20에 대한 재조합항체로서 선택적으로 B세포를 소실시키는 치료 기전을 갖기 때문에 항체와 연관된 체액면역이 주된 병리를 갖는 NMOSD에서 높은 치료 효과를 기대할 수 있는 약물이다. 리툭시맙은 NMOSD 치료제들 중에서 가장 많은 수의 연구에서 장기간의 치료 결과를(최대 10년 이상) 보고하였는데, 대부분의 연구에서 높은 재발률의 감소 및 안정성을 보고하였다[23-30]. 2020년에는 일본에서 38명의 NMOSD 환자를 대상으로 1:1 짝지음 무작위 위약 대조군 연구를 통해 72주간의 치료 결과를 보고하여 리툭시맙 치료 효과의 class I 근거를 추가하였다[31]. 1차 평가 변수는 치료 시작 후 재발까지의 기간이었고, 치료 기간 동안 위약군은 37%가 재발하였으나, 리툭시맙 치료군에서는 재발이 없었다[31]. 하지만, NMOSD에서 아직 표준화된 리툭시맙 치료 일정은 정해져 있지 않다. 리툭시맙의 치료에 의한 B세포의 소실은 가역적이기 때문에 치료 효과를 유지하기 위해서는 리툭시맙의 재치료가 필요하다. 기존에 전통적으로 가장 흔하게 사용되어 온 방법은 첫 유도 치료 이후에(375 mg/m²을 매주 4주간 투여 또는 1,000 mg 2번을 2주 간격으로 투여) 매 6-9개월마다 투여하거나 또는 말초 혈액내 B세포가 1% 보다 높게 회복되면 리툭시맙을 재치료(375 mg/m² 또는 1,000 mg)하는 것이다. 하지만, 리툭시맙 치료 후 B세포의 소실 및 회복은 환자 개개인마다 다르고, 질환의 활성도도 다르기 때문에 리툭시맙의 치료 일정은 이러한 환자 개개인의 특성에 맞추어 이뤄지는 것이 이상적이다. 저자들은 2011년부터 NMOSD 환자들의 2년, 5년 치료 결과를 보고하였는데, 이미 자가항원을 인지하고 기억하는 CD27⁺ CD19⁺ 기억 B세포 모니터링을 통해 기억B세포가 말초 혈액 내 단핵구의 0.05% 이상으로 회복될 때 마다 리툭시맙을 재투여하였고, 이러한 환자들 개개인 맞춤형 치료 전략은 기존의 전통적인 투여 방법보다 훨씬 적은 투여 용량으로 보다 효과적인 치료를 가능하게 함을 보여주었으며, 리툭시맙 치료 환자에서 재발이 CD27⁺ CD19⁺ 기억B세포의 회복과 연관된다는 것을 보고하였다[24,26]. 이러한 기억B세포 모니터링을 통한 개개인 맞춤형 리툭시맙 치료 전략은 2017년과 2018년 프랑스의 연구를 통해 다시 한번 적은 누적 용량으로 높은 치료 효과를 보일 수 있다는 것이 확인되었다[32,33]. 리툭시맙 1,000 mg를 매 6개월마다 투여하는 프로토콜과 기억B세포 모니터링을 통해 말초혈액 단핵구의 0.05% 이상 상승 시 1,000 mg를 재 투여하는 방법을 비교했을 때, 연구 중 모든 6번의 재발은 CD27⁺ CD19⁺ 기억B세포가 0.05% 상승했을 때 발생하였으며, 반면에 6번 중 4번은 CD19⁺ B세포가 말초혈액 단핵구의 0.5% 미만에서 발생했다[32]. 이는 전체 CD19⁺ B세포보다 CD27⁺ CD19⁺ 기억B세포의 회복이 재발과 더 연관성이 있으므로 기억B세포 모니터링이 리툭시맙의 치료 효과를 높일 수 있다는 것을 시사한다. 대부분의 NMOSD, 특히 아쿠아포린-4항체 양성 환자들이 리툭시맙 치료에 좋은 반응을 보이나 일부 환자들은 치료에도 불구하고 재발이 지속되었다. 이러한 환자들은 리툭시맙 치료 시 B세포 소실이 덜 발생하고 빠르게 B세포가 회복하여 보다 잦은 리툭시맙 치료가 필요 한 환자일 수 있다[27,34]. 또한 리툭시맙에 대한 중화항체의 생성 및 FC gamma 수용체 IIIA 다형태(polymorphism)가 리툭시맙 치료 저항성에 대한 기전으로 제시되고 있다[27,35]. 리툭시맙의 가장 흔한 부작용은 약물 투여 시 발생하는 급성 반응인데, 대부분 비교적 경미하나, 일부 항히스타민제 및 스테로이드 치료가 필요한 경우가 있다. 리툭시맙 치료 후 가장 문제가 되는 것은 장기적인 리툭시맙 치료에 따른 면역글로불린의 감소인데, 이러한 면역글로불린의 감소는 중증 기회감염의 위험인자가 될 수 있으므로 치료 중 정기적인 혈중 면역글로불린의 모니터링이 필요하다[36-38]. 최근의 후향 비교 연구들에서 리툭시맙은 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸 보다 재발 방지 치료 효과면에서 우수하고, 부작용의 위험성이 낮았고[39,40], 무작위 비교 공개 임상시험에서도 리툭시맙이 아자티오프린보다 재발률의 감소 및 신경학적결손의 개선이 높다는 것이 다시 한번 확인되었다[41]. 이러한 결과들을 고려할 때 현재 전문가들은 특히 첫 번째 심한 발병이 있었던 아쿠아포린-4항체 양성 환자에서는 가능한 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸보다 리툭시맙 치료를 1차 재발방지 치료 약물로 사용할 것을 권고하고 있으나[4], 아직 국내에서는 리툭시맙 치료가 1차 다른 약물 치료에 실패한 경우에만 급여 적용이 되고 있어 급여 지침의 개선이 시급한 상황이다.

토실리주맙(tocilizumab)은 인터루킨(interleukin, IL)-6 수용체에 대한 단클론항체로서 IL-6의 신호전달을 차단한다. IL-6는 TH17 세포로의 림프구 분화를 촉진시키고, 혈액뇌장벽의 투과성에 영향을 미쳐 전염증사이토카인 및 항체의 중추신경계 침윤을 증가시키고 아쿠아포린-4항체 생성 형질세포의 유지를 강화시킨다. NMOSD에서 재발 시 뇌척수액내 IL-6가 증가가 보고되어 있고, IL-6 수치와 아쿠아포린-4항체 수치와의 관련성이 보고되어 IL-6는 NMOSD의 질환활성도의 표지자로서 생각되고 있다[42,43]. 토실리주맙은 매달 8 mg/kg을 정맥 내 또는 피하로 투여되는데, 질환활성도가 높고, 이전 치료에 실패했던 NMOSD 환자들의 증례 연구에서 재발률의 감소가 보고되었다[44,45]. 2020년 발표된 토실리주맙과 아자티오프린을 비교한 다기관, 무작위 공개 임상 연구에서 토실리주맙 치료군이 아자티오프린 치료군에 비해 재발의 위험도는 유의하게 낮았고(hazard ratio, 0.274; 95% confidence interval, 0.123-0.607; p=0.0006), 평균 치료 시작 후 재발까지의 기간은 토실리주맙 치료군에서(67.2주) 아자티오프린 치료군(38주)과 비교하여 유의하게 길었다[46]. 심각한 부작용은 아자티오프린 치료군에서 토실리주맙 치료군 보다 더 빈번히 발생하였다(15% vs. 8%) [46].

이 외에 다른 치료제로 미토산트론(mitoxantrone), 메토트렉세이트(methotrexate), 타크로리무스(tarcrolimus), 사이클로스포린A(cyclosporine A) 등이 증례 보고를 통해 경험적인 치료 효과가 제시되어 있기는 하나, 그 근거가 아직은 많이 불충분한 상태여서 임상에서 널리 사용되지는 않는다[47-51]. 다발경화증(multiple sclerosis)의 면역조절 치료제(베타인터페론, 글라티라머아세테이트, 나탈리주맙, 핑고리모드 등)는 재발방지의 효과가 없고, 오히려 질환을 악화시킬 수 있는 것으로 보고되어 NMOSD에서 다발경화증 질환조절 치료제 사용은 금기이다[52-55].

2) 새롭게 승인된 치료제

아쿠아포린-4항체는 ImmunoglobulinG1 (IgG1) 하위 분류에 속하고, NMOSD의 염증은 보체계의 활성화가 중요한 특징으로 알려져 있다. 마지막 보체연쇄반응(complement cascade)은 전염증매개체로 작용하는 C5a와 막공격복합체(membrane attack complex, MAC)를 형성하는 데 직접 관여하는 C5b로 구성된다. 에큘리주맙(eculizumab)은 단클론항체로서(IgG2/IgG4) C5와 결합하여 C5a와 C5b로 분리되는 것을 막아 MAC 생성을 막고 염증을 줄인다. 2013년에 보고된 공개 임상 연구에서 에큘리주맙은 14명의 아쿠아포린-4항체 양성인 14명의 환자에서 재발을 줄이고, 확장장애상태 척도(expanded disability status scale, EDSS) 점수를 개선하는 효과를 보였다[56]. 이러한 결과를 기반으로 대규모 이중 맹검 무작위 대조군 전세계 3상 연구(PREVENT)가 진행되었고(Table) [57], 에큘리주맙은 단독 또는 병용 치료제로써 NMOSD 환자의 재발을 줄이는 높은 치료 효과를 보여 2019년에 미국과 유럽에서 NMOSD의 첫 번째 재발방지 치료제로 승인되었다. 재발은 에큘리주맙 치료군의 3% 환자에서, 대조군의 43%의 환자에서 발생하여 에큘리주맙은 94%의 재발 위험 감소를 보였으나 EDSS 점수 및 삶의 질 평가에서는 유의한 차이가 없었다. 에큘리주맙의 부작용은 기회감염의 위험성이 증가되는데, 3상 연구에서 폐농양으로 사망한 증례가 1개 보고되었고[57], 2013년 공개 임상 연구에서 수막알균 패혈증 증례가 보고되어[56], 에큘리주맙 치료는 최소 2주 이전에 수막알균 예방접종을 해야 한다. 재발방지 치료가 시급하여 예방접종 2주 이내에 에큘리주맙 치료가 시작된 경우에는 예방항생제와 함께 예방접종 후 2주까지는 수막알균 감염의 징후가 있는지 주의 깊은 감시가 필요하다.

Table 1.

Overview of Phase II/III randomized, double-blinded clinical trials in NMOSD

인에빌리주맙(inebilizumab)은 B세포에서 발현하는 CD19에 결합하는 단클론항체로서 CD20에 결합하는 리툭시맙에 비해 보다 CD20은 발현하지 않지만, CD19를 발현하는 형질아세포 및 형질세포까지 소실시켜 보다 광범위한 B세포 계열의 소실을 유도할 수 있다. 231명이 참여했던 전세계 2/3상 연구(N-Momentum)에서 인에빌리주맙과 위약군은 기대했던 효과보다 뚜렷한 차이를 보여 N-Momentum 연구는 예정했던 기간보다 일찍 종결되었다. 전체 환자군에서는 인에빌리주맙 치료군의 12%에서, 위약군의 39%에서 재발이 관찰되었고, 항체 양성인 환자군에서는 인에빌리주맙 치료군의 11%, 위약군의 42%의 재발이 관찰되어 보다 뚜렷한 차이를 보였다(Table) [58]. 하지만, 항체 음성인 환자군에서는 13명의 인에빌리주맙 치료군의 3명에서 재발이 발생한 반면 위약군에서는 재발이 관찰되지 않았다[58]. 인에빌리주맙은 2020년 6월 아쿠아포린-4항체 양성 NMOSD 환자의 유지치료제로써 FDA의 승인을 받았다. N-momentum 연구에서 심각한 부작용의 빈도는 인에빌리주맙 치료군과 위약군에 유의한 차이는 없었으나, 부작용으로 인한 치료 중단은 인에빌리주맙 치료군에서만 발생하였으며, 치료 6개월째 인에빌리주맙 치료군에서 혈정 면역글로불린(특히 Immunoglobulin M)의 감소가 관찰되어 인에빌리주맙 치료시 면역글로불린 수치 감시가 권고되고 있다.

사트랄리주맙(satralizumab)은 IL-6 수용체에 대한 단클론항체(IgG2)이다. 사트랄리주맙은 섭취소체(endosome)내에서 수소이온 농도(pH) 의존해리 후 재활용되어 IL-6 수용체에 다시 결합하므로 토실리주맙과 비교하여 보다 긴 반감기를 갖는다[59,60]. 2019년, 2020년 2개의 3상 연구에서 아쿠아포린-4항체 양성인 NMOSD 환자에서 사트랄리주맙의 단독 치료(SakuraStar) [59] 및 다른 기존 약제와의 병용 치료(SakuraSky) [61]의 효과와 안전성이 보고되었다(Table). 하지만 아쿠아포린-4항체 음성인 환자에서는 대조군과 비교하여 재발까지의 시간 및 재발 횟수의 차이가 없었다. 이러한 결과를 바탕으로 2020년 8월 사트랄리주맙은 아쿠아포린-4 항체 양성 NMOSD 환자의 유지 치료제로써 FDA의 승인을 받았다. 2차 평가 변수인 피로 및 통증, 치료 전후 EDSS 점수의 변화는 사트랄리주맙 치료군과 대조군의 차이는 없었다[59]. 사트랄리주맙의 심한 부작용은 대조군과 빈도의 차이가 없었으며, 사트랄리주맙 치료를 받은 환자 한 명이 심한 폐렴으로 약을 중단하였다[59,61].

지금까지 발표된 전세계 2상/3상 임상 연구들 모두 치료시작 후 첫 재발까지의 기간을 공통적인 1차 평가 변수로 했으나, 연구 방법이 동일하지 않기 때문에 이 약제들의 효과를 직접 비교하기는 어렵다. 예를 들어 에큘리주맙 연구에서는 아쿠아포린-4항체 음성 환자는 포함되지 않았으나, 인에빌리주맙, 사트랄리주맙 연구에는 포함되었으며, 에큘리주맙 연구의 75%의 환자군 및 사트랄리주맙 병용치료 연구에서는 다른 면역억제제 또는 스테로이드 병용이 허용되었으나, 인에빌리주맙 및 사트랄리주맙 단독 연구에서는 병용 약제는 허용되지 않았다. 게다가 연구의 환자 선정 기준에서도 연구 참여 전 질환 활성도 및 허락된 치료제의 종류도 연구들 사이에 조금씩 차이가 있었다. 앞으로 새롭게 승인된 약제들의 보다 장기간의 치료 결과 및 약제들 간의 효과 및 안전성에 대한 비교 연구가 필요한 상황이다.