질문 1. 이 환자의 감별진단은?

환자는 병력 및 검진에서 두통, 발열 등 수막염을 시사하는 증상을 보이고 있으며, 기타 호흡기계, 비뇨기계 및 위장관계의 감염성 질환을 의심하는 증상이 없으므로 수막염 가능성을 고려하여야 한다. 그러나 두통 및 발열은 매우 비특이적인 증상이므로 전신 감염에 따른 이차두통, 비감염성 원인에 의한 염증질환 및 종양과 연관된 두통 및 발열 가능성, 예방주사 또는 약물 사용 부작용 가능성 등에 대해서도 주의하고 병력 및 진찰을 통한 감별이 필요하다.

수막염의 경우, 박테리아성, 바이러스, 진균, 결핵 등의 감염성 수막염과 함께 비감염성 수막염을 고려할 수 있다. 비감염성 수막염으로는 약물유발무균수막염, 암종수막염, 신경사르코이드증, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus) 등의 결체조직질환 및 가와사키병(Kawasaki disease) 등의 혈관염과 연관된 수막염 등이 있다. 무균수막염(aseptic meningitis)은 일반적으로 세균이 배양되지 않는 수막염을 통칭하기 위해 Arvid Wallgren이 처음 만든 용어로 Table 1과 같이 무균수막염을 진단하기 위한 진단 기준을 제시하였다[1]. 무균수막염은 대개 바이러스 수막염으로 가능한 바이러스의 종류들은 Table 2와 같다[2].

Table 1.

Wallgren's criteria for the syndrome aseptic meningitis [1]

Table 2.

Possible viral etiologies meningitis [2]

본 증례와 같은 반복적 수막염의 원인으로는 세균, 바이러스 및 비감염성 원인이 모두 가능하다. 세균이 원인이 되는 경우는 선천성 및 외상 또는 수술에 따른 후천적 원인에 의한 해부학적 결손으로 피부와 뇌척수강 내 연결 통로가 있는 경우가 많으며, 따라서 두개저 및 중이, 내이를 통한 해부학적 결손 및 신경관 결손 등 선천성 기형 여부를 확인해야 한다. 이에 두부 외상력 및 수술력 확인과 함께 뇌척수액 비루(rhinorrhea) 및 이루(otorrhea) 여부 확인 및 피부 검진과 함께 영상검사가 필요하다. 오마야저장소(Ommaya reservoir), 뇌실복막강션트(ventriculoperitoneal shunt) 및 인공 와우 등 중추신경계 내의 이식형 의료기기 역시 감염의 원인이 될 수 있으며, 중이염, 부비동염, 꼭지돌기염(mastoiditis) 등의 감염증 역시 원인이 될 수 있으므로 확인이 필요하다. 또한, 면역저하를 일으킬 수 있는 상황(면역치료제, 항암제 및 human immunodeficiency virus [HIV] 감염 등) 및 면역결핍질환이 동반된 경우도 반복성 수막염을 일으킬 수 있으므로 확인이 필요하다.

본 증례는 반복양성림프구수막염(recurrent benign lymphocytic meningitis)에 해당하며 이는 1944년 프랑스 신경과 의사 Pierre Mollaret에 의해 처음 기술되어 Mollaret수막염(Mollaret’s meningitis)이라고도 한다[3]. Mollaret수막염의 대부분의 원인은 2형 단순포진바이러스(herpes simplex virus type 2, HSV-2)이다[4]. HSV-2는 급성, 만성 및 반복성 수막염을 일으키는 흔한 원인으로 주요 일차 감염 경로는 성매개 감염과 함께 모체에서 태아로의 수직 감염이다. 생식기 병변이 가장 흔한 증상이나 수막염 발병 당시에 생식기 병변을 동반하지 않을 수도 있으므로 반복성 수막염시 이와 관련한 병력청취가 필요하다. 수막염은 일차 감염 또는 재활성에 의해 일어날 수 있으며, 면역저하가 동반된 경우 증상이 심하게 나타날 수 있다. HSV-2 연관 Mollaret수막염의 특징은 Table 3과 같다[5,6]. 생식기포진의 경우 대부분 HSV-2에 의해 발생하고 HSV-1은 주로 안면, 입술주변, 구강내 감염증으로 나타나는 것으로 생각되어 왔으나, 최근 연구에서 생식기포진에서 HSV-1의 비율이 점차 늘어나고 있기 때문에 생식기포진의 병력이 있는 경우 두 가지 바이러스를 모두 고려하여야 한다[7,8].

Table 3.

Characteristics of Mollaret’s meningitis associated with HSV-2 [5,6]

비감염성 원인으로는 상기 기술한 만성 염증성 또는 자가면역성 질환이 원인이 될 수 있으며, 드물게 두개인두종(craniopharyngioma), 표피모양낭종(epidermoid cyst) 등의 낭성병변, 신경교종(glioma) 등에서 편평조직파편(squamous debris) 등의 내용물이 뇌척수액 내로 유출되면서 화학적 수막염이 반복적으로 나타날 수 있다. 약물에 의해서도 수막염이 일어날 수 있으며 면역글로불린, 비스테로이드소염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs), trimethoprim-sulfamethoxazole 등의 항생제를 비롯 다양한 종류의 약물이 가능하다(Table 4) [9,10]. 뇌척수액검사시 100-2,000/mm³까지 백혈구 수가 상승할 수 있으며 대부분 림프구로 구성되어 있다. 단백질 상승을 동반하나 포도당 수치는 정상수준이다. 약물유발무균수막염의 경우 대개는 약물 중단 2-3일 내에 호전될 수 있다.

Table 4.

Causative drugs for drug-induced aseptic meningitis [9,10]

질문 2. 진단에 필요한 검사는?

환자는 병력 및 뇌척수액검사상 수막염에 해당하나 원인 감별을 위한 추가검사가 필요하다. 바이러스수막염의 경우 뇌척수액 내 백혈구의 수는 일반적으로 250/mm³ 이하이고 거의 대부분 2,000/mm³을 넘지 않으며[11], 백혈구 중 림프구의 비중이 가장 높다. 초기 호중구의 비중이 더 높을 수 있으나 대개 24시간 후에는 림프구의 비중이 우세해진다[12]. 뇌척수액 내 단백질의 농도는 일반적으로 150 mg/dL 이하이며 220 mg/dL가 넘는 경우 바이러스수막염의 가능성이 떨어진다[11]. 뇌척수액 내 포도당의 농도는 혈청내 농도의 50% 이상이 일반적이나 HSV, 볼거리바이러스(mumps virus), 일부 엔테로바이러스(enterovirus) 및 림프구맥락수막염바이러스(lymphocytic choriomeningitis virus)에서는 종종 더 낮은 값이 관찰되기도 한다. 본 증례의 경우 백혈구 중 림프구의 비중이 가장 높으므로 세균보다는 바이러스에 의한 수막염 가능성이 높으나, 백혈구, 단백질 및 포도당의 수치가 일반적인 경우보다 높거나 낮았다. 따라서 세균 감염 가능성 및 종양 가능성 등을 배제하기 위해 뇌척수액배양검사, 세포병리검사를 추가로 확인하였다. 세포병리검사상 악성 세포는 관찰되지 않았으며, 거대비전형다형단핵구들(large atypical polymorphous mononuclear cells)이 관찰되었다. Mollaret수막염의 세포병리검사에서는 클로버 잎모양, 신장콩 모양, 발자국모양 등 다양하게 움푹 파이거나 휘어진 모양의 핵을 가진 단핵구(Mollaret’s cell)가 관찰되며, 유령세포(ghost cell)라고도 불리는 거대퇴행단핵구들(large degenerated monocytes)이 같이 관찰된다[13,14]. 배양검사는 세균, 진균 및 결핵에 대해 시행하였으며 모두 음성으로 확인되었다. 환자는 바이러스성 원인, 특히 HSV-2에 의한 Mollaret수막염이 의심되므로 수막염을 일으키는 가능한 바이러스들에 대해 핵산증폭검사(polymerase chain reaction, PCR)를 시행하였고 HSV-2에 대해 양성을 확인하였다. 추가적으로 생식기포진에 대해 외부 산부인과병원에서 시행한 검사에서도 HSV-2가 확인되었다.

질문 3. 적절한 치료는?

본 증례의 환자는 HSV-2 핵산증폭검사에서 양성을 보였으며, 생식기포진, 반복적 수막염 병력 등에 미루어 HSV-2에 의한 Mollaret수막염으로 진단하였다. 면역저하가 동반된 경우 HSV에 의한 수막염에 항바이러스 치료가 예후에 도움이 된다는 연구가 있다[15]. 그러나 같은 연구에서 면역저하가 동반되지 않은 경우 항바이러스 치료에 따른 예후에 대한 뚜렷한 효과는 없는 것으로 발표하였는데, 공교롭게도 이들 중 7일 이상 아시클로버(acyclovir) 정맥주사를 유지하였던 환자들에서는 모두 재발을 보이지 않았다. HSV-2에 의한 수막염에서 아시클로버 사용에 대한 근거는 현재 명확히 정립되어 있지 않으며, 아시클로버 사용에 따른 부작용 가능성과 함께, HSV가 잘 재발한다는 특성 및 수막염이 아닌 뇌염으로도 발현 가능하다는 측면을 고려할 때 아직까지 더 많은 연구가 필요하다. 본 증례의 경우 수막염 발생 4일 전 생식기포진을 먼저 보였는데 뇌수막염 병력이 있는 환자에서 생식기포진이 나타난 경우 항바이러스 치료제의 사용을 기존의 생식기포진과 동일하게 하는 것이 적절한 것인지에 대한 연구도 필요할 것이다. 예방과 관련하여 발라시클로버(valaciclovir)를 하루 500 mg에서 1 g 복용하는 것이 생식기포진의 예방에 도움이 된다는 연구들이 있다[16,17]. 그러나 동량 복용이 수막염 재발의 예방에는 도움이 되지는 않은 것으로 확인되었으며, 1년 뒤 발라시클로버 복용 중단 후 오히려 대조군에 비해 재발 빈도가 높아지는 결과를 보였다[18]. 하지만 연구에서 사용한 생식기포진 예방에 사용하는 용량이 수막염 예방에 적절한지에 대한 비판이 있으며, 대상자 수 및 추적 기간이 평가에 충분하지 않아 추가적인 연구가 필요하다. 본 환자의 경우 생식기 포진 및 수막염의 치료를 위하여 1주간 아시클로버를 정맥 투여하였다.