1. 장기 의식장애 및 연관 상태

1972년 Jennett과 Plum [2]이 심각한 뇌손상에서 생존한 환자들에게서 보이는 독특한 의식 상태를 지속식물상태(persistent vegetative state)라 소개하였다. 이후 뇌손상에 따른 의식 이상에 대한 지식의 발전과 더불어 최소의식상태(minimally conscious state, MCS), 최소의식상태에서 벗어남(emergence form the MCS)과 같은 용어가 소개되었다[3]. 현재의 분류는 환자에게서 관찰되는 행동 특성과 이러한 특성으로 추론한 의식수준을 바탕으로 한 것으로, 병태생리기전에 따른 분류가 아니라는 단점이 있다[4]. 그러나 현재 분류에 따른 용어들이 정의가 명확하며 임상적으로 또 사회적으로도 널리 통용되고 있어 본 고찰에서는 이들 용어를 따른다. 장기의식장애는 뇌손상의 발생 이후 최소 4주 이상 의식장애가 있는 경우를 지칭한다.

2. 의식장애의 진단과 예후

의식장애의 정확한 진단은 이후의 치료 계획 수립과 예후 예측, 보호자 상담과 교육에 필수적이다. 그러나 진단의 정확도는 놀랍게도 낮다. Andrew 등[11]의 1996년 보고에 따르면, 식물상태를 주소로 의뢰된 40명의 환자를 분석한 결과 17명에서 눈 주시나 버튼으로 의사소통이 가능하여 43%에서 식물상태로 오진되었음을 보였는데, 오진된 환자들은 대부분 심한 시각장애를 가지고 있었다. Schnakers 등[12]의 2009년 연구에서도 이러한 상황은 크게 변하지 않아, 103명의 환자를 전향적으로 추적하며 JFK Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R)를 사용하여 평가하였을 때 임상적으로 식물상태가 진단된 44명의 환자 중 18명(41%)이 식물상태가 아닌 최소의식상태로 판단되었다[12].

장기 의식장애는 환자의 행동 반응에 기반하여 진단한다. 그러나 동반된 신경학적 결손들이 정확한 진단에 혼돈을 일으키는 경우가 흔하고 반복적인 자세한 진찰로만 발견할 수 있는 미세한 의식의 징후들을 쉽게 놓치기도 한다. 다양한 신경계 혼돈 인자들을 폭넓게 고려하고 체계적으로 평가하기 위해서는 표준화신경행동평가(standardized neurobehavioral assessment) 도구를 사용하는 것이 도움이 된다[13]. AAN의 2018년 지침에서도 장기 의식장애 진단의 정확도를 높이기 위하여 타당성과 신뢰성 있는 표준화신경행동평가를 사용할 것을 권고하였다(권고수준 B) [7]. American Congress of Rehabilitation Medicine은 표준화신경행동평가 도구에 대한 체계적 고찰을 통하여 CRS-R [14]이 내용의 타당성에서 가장 우수한 도구로, 그 외 Sensory Modality Assessment and Rehabilitation Technique (SMART) [15], Sensory Stimulation Assessment Measure (SSAM) [16], Western Neuro Sensory Stimulation Protocol (WNSSP) [17], Wessex Head Injury Matrix (WHIM) [18], Disorders of Consciousness Scale [19]을 임상에서 사용할 수 있는 도구로 권고하였다[20].

CRS-R은 청각, 시각, 운동, 입운동/언어, 의사소통, 각성의 6가지 세부 척도로 구성되어 있고 총점 범위는 0점에서부터 23점까지이며 타당화된 한국어판을 사용할 수 있다(Table) [14,21,22]. 이들 세부척도는 의식 회복의 미세한 징후들을 확인할 수 있도록 구성되어 있으며, 특히 식물상태와 최소의식상태를 감별하는데 유용하다[13]. 각 항목들에 대한 구체적인 평가 방법이 제공되고 있고, 특히 반응의 일관성 혹은 재현성을 평가할 수 있도록 청각 세부 척도의 명령에 따른 운동(movement to command) 항목에서는 기준 관찰과 4회의 시도 절차가 구체적으로 제시되어 있다(CRS-R 도구를 사용하기 전 시행 및 채점 지침을 세심히 숙지할 필요가 있다) [23]. CRS-R을 포함한 표준화신경행동평가는 주기적으로 시행되어야 하며, 시행 전 각성을 촉진하기 위한 조치를 취하고, 평가 중에도 각성의 저하가 보이면 이러한 조치를 반복하여 취해야 한다[7,23].

Table 1.

Korean version of JFK Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R)

뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)이나 전산화단층촬영(computed tomography, CT)과 같은 구조영상검사는 의식장애의 평가에서 뇌손상의 종류와 위치, 범위를 확인하기 위하여 좋은 도구이나 혼수나 식물상태와 최소의식상태 혹은 감금증후군을 감별하는 데에는 효용성이 매우 제한적이다. 다만 뇌손상의 범위 혹은 시간에 따른 병변이나 위축의 변화 추이 등이 예후 예측에 대한 정보를 줄 수 있다. 한 연구에 따르면 외상식물상태 환자 80명을 대상으로 시행한 MRI에서 뇌량(corpus callosum)이나 등가쪽 상부 뇌간(dorsolateral upper brainstem), 대뇌부챗살(corona radiata)에 병변이 있을 경우 1년 후 식물상태로 남을 확률이 높았다[24]. 구조영상 중 확산텐서영상(diffusion tensor imaging, DTI)은 물분자의 확산의 비등방성을 측정하여 백질 경로들의 구조적 온전함을 정량적으로 살펴볼 수 있는 기법이다. 정량적 백질 경로 지표들은 예후 예측이나 식물상태로부터 최소의식상태를 감별하는데 환자군 단위에서는 의미 있는 연관성을 보였으나[25-28], 개개 환자에게 임상적으로 적용하기에는 아직 부족하다.

기능영상은 뇌의 대사활성이나 혈류 등 구조영상보다 좀 더 도움이 되는 정보를 제공한다. 양성자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 연구에 따르면 장기 의식장애 환자에서 뚜렷한 대사저하를 보이며, 특히 양측 전두두정피질(frontoparietal cortex)에서 대사저하가 두드러지고, 이 영역의 대사 회복이 의식 회복과의 연관성을 보였다[29-31]. 휴지기(resting-state)의 기능자기공명영상(functional MRI, fMRI) 분야에서는 기본상태신경망(default mode network)을 이용한 연구가 비교적 많이 이루어졌다. 기본상태신경망의 활성이 의식의 정도와 연관성을 가져 환자군 단위에서 식물상태와 최소의식상태 간의 차이를 보인다[32-34]. fMRI는 여러 자극에 대한 반응 평가가 용이하다는 장점이 있다. 의식장애 환자에게 어떠한 지시를 하고, 이를 환자가 수행하는 상상을 함에 따라 특정 심상(mental imagery)과 연관된 뇌부위에서 활성이 증가한다면 환자가 지시를 수행하고 있음을 확인할 수 있다[35-40]. 이러한 활성 패러다임(active paradigm) fMRI 기법이 기존의 신경행동평가를 통하여 확인되지 않던 의식적인식(conscious awareness)의 징후를 찾아내는 두드러지는 성과를 보이기는 하였으나 연구 대상자가 지시 수행 행동을 보였으나 fMRI에서 반응이 나타나지 않는 등의 불완전성으로 인하여 현재로서는 통상적인 검사로 사용되기 곤란하다[41].

뇌파(electroencephalography, EEG)는 의식장애의 급성기에 뇌전증 활동(epileptic activity)을 확인하고 예후를 확인하는데 도움을 주지만 장기 의식장애에서는 비특이적인 전반적 서파가 주를 이루어 통상적으로 단시간 기록된 뇌파의 시각적 분석은 식물상태와 최소의식상태를 감별하거나 예후를 판단하기에 비교적 유용성이 낮다. 그러나 눈 감고 뜨기와 소리 자극, 광 자극 모두에서 뇌파 반응성을 보이는 경우에는 최소의식상태 진단에 높은 특이도와 낮은 민감도를 보이며, 세 가지 중 한 가지에서만 반응성을 보이는 경우는 높은 민감도를 보이지만 특이도가 낮다[42]. 장기 뇌파(long-term EEG)를 이용한 연구에 따르면 식물상태에서는 수면과 각성의 행동 양상이 보인다 하더라도 뇌파에서는 수면-각성 패턴이 관찰되지 않는 반면 최소의식상태 환자에서는 행동상의 수면-각성 패턴에 따라 어느 정도의 뇌파 변화가 동반되며, 특히 행동상의 수면시에 램(rapid eye movement, REM) 수면과 비램수면 간의 전환 주기가 관찰된다[43,44].

뇌파를 활용한 다른 전기생리학적 기법으로 유발전위(evoked potential, EP)가 있다. 유발전위는 외인성(exogenous)과 내인성(endogenous)으로 나눌 수 있는데, 전자는 감각이나 운동 자극에 대한 신경계의 전기 반응으로 통상 유발전위라 부르며, 후자는 자극 이후나 운동 이전에 이루어지는 인지 과정에 의하여 나타나는 전기 활동으로 통상 사건관련전위(event-related potential, ERP)라 한다. 심폐소생 이후 혼수 환자에서 정중신경(median nerve)을 자극할 때 두정부에서 기록되는 전위 변화인 체성감각유발전위(somatosensory EP)의 소실은 불량한 예후(사망, 장기 의식장애 혹은 지속적인 간호를 요하는 심각한 장애)를 시사하는 소견이다. 저산소성 식물상태 환자 43명을 대상으로 한 연구에 따르면 체성감각유발전위의 보존이 의식 회복의 유의한 예측인자이다(odd ratio [OR] 17.9, 95% confidence interval [CI] 1.4-6,511.4) [45]. 사건관련전위 중 P300은 주로 오드볼 패러다임(oddball paradigm)에 의하여 유발되는데, 오드볼 패러다임이란 반복되는 흔한 자극 사이에 불규칙하게 흔치 않은 자극을 제시하는 것으로, P300은 의사결정 과정과 연관된 전위라 알려져 있다. 외상식물상태 환자를 대상으로 한 연구에 따르면 P300의 형성은 의식 회복을 예측한다(OR 34.3, 95% CI 2.6-5.7) [46]. 특히 이 연구에서의 오드볼 패러다임은 흔한 자극으로 ‘삐’ 소리를 제시하고, 흔치 않은 자극으로 환자의 이름을 부르는 음성을 제시하였는데, 이와 같은 자연스럽고 친밀한 자극이 P300 신호를 증강시키고 좀 더 높은 예측력을 보인다[47,48]. 외상성과 비외상성이 혼합된 장기 의식장애 환자들을 대상으로 한 연구에 따르면 오드볼 패러다임에 의하여 유발된 부정합 음성도(mismatch negativity, P300보다 좀 더 빠른 자극 후 150-250 ms 사이에 나타나는 전위)의 존재가 의식상태의 호전을 예측하였다[49].

새로운 구조영상 기법이나 기능영상, 전기생리검사들을 이용한 최소의식상태와 식물상태의 감별 그리고 장기 의식장애 환자의 예후 예측에 대한 연구들이 다양하게 이루어지고 있기는 하나 이 기법들 대부분이 임상 현장에서 일상적으로 사용하기에는 아직 한계가 있다. AAN는 2018년 지침에서 반복적인 신경행동평가에도 불구하고 의식적인식의 근거에 대한 모호함이 지속될 경우 기능영상이나 전기생리검사를 활용한 평가를 사용해볼 수 있다고 권고하고 있으나 권고수준은 C로 낮다(권고수준 C는 도움이 될 수도, 되지 않을 수도 있음을 의미한다) [7,50]. 이러한 환자에서 만약 기능영상이나 전기생리검사가 의식적인식의 보존을 시사할 경우에는 좀 더 자주 신경행동평가를 시행하여 인식의 회복의 징후를 찾으면서 재활 치료의 강도를 낮추는 결정을 뒤로 미룰 것을 권고하였다(권고수준 C) [7].

전술한 바와 같이 최소의식상태는 의식이 회복되어 가는 과도기적 단계이며 식물상태보다 예후가 양호하여 좀 더 적극적인 재활치료를 요한다. AAN의 2018년 체계적 문헌고찰에서도 이 점이 확인되는데, 이에 따르면 외상성과 혼합성 병인의 장기 의식장애에서 식물상태 대비 최소의식상태가 심각한 장애보다 나은 임상 결과와 회복과 연관된다[51]. 또한 외상성 병인이 비외상성 병인에 비하여 좋은 예후를 보여, 외상식물상태 환자에서 발병 6개월 시점에서 의식 회복의 누적 비율은 67% (58-76%)인 반면 비외상식물상태 환자에서는 17% (5-30%)로 보고되었다. 예후 예측인자를 고려함에 있어서도 외상성과 비외상성을 구분하는 것이 바람직하다. 외상성 장기 의식장애에서 나은 예후와 연관되는 인자들 중 중등도 이상의 신뢰도를 보이는 것으로는 fMRI에서 익숙한 목소리가 환자의 이름을 부를 때 유발되는 연합청각피질의 활성화, 사건관련전위에서 P300, 뇌파의 반응성이다. 비외상 장기 의식장애에서는 체성감각유발전위의 형성이 나은 예후와 연관된 예측인자로서 중등도 이상의 신뢰도를 보였다. 외상성과 비외상성 환자들이 혼합된 연구들에서는 뇌파의 비선형 분석으로 도출한 approximate entropy value가 0.8 이상인 경우와 사건관련전위에서 부정합 음성도의 존재가 나은 예후와 연관된 예측인자이다[51].

3. 의식장애의 치료

의식장애 환자의 치료의 주된 목표는 의식 회복을 촉진하는 것과 합병증을 예방하는 것이다. 의식 회복의 촉진을 위하여 다양한 약물, 신경 조절, 재활 치료 등이 시도되고 있으나 아직 유용성에 대한 근거는 불충분하다. 약물 치료로는 아만타딘(amantadine), 브로모크립틴(bromocriptine), 레보도파(levodopa), 메틸페니데이트(methylphenidate), 모다피닐(modafinil), 졸피뎀(zolpidem) 등이 시도되고 있는데 이 중 비교적 충분한 환자들을 대상으로 한 전향적 임상시험이 이루어진 약물은 아만타딘과 졸피뎀 두 가지이다.

아만타딘은 도파민 효현제이자 N-메틸-D-아스파르테이트(Nmethyl-D-aspartate, NMDA) 길항제이다. Giacino 등[52]은 184명의 외상식물상태와 외상최소의식상태 환자들을 대상으로 시행한 위약 대조군 연구에서 외상 후 4-16주의 환자에게 하루 200-400 mg의 아만타딘 혹은 위약을 4주간 투여하였는데, 아만타딘을 투여받은 군에서 유의하게 빠른 회복을 보였고, 4주 간의 연구약 투여 이후 2주간 약효 세척 기간 동안 아만타딘 투여군에서 뚜렷한 회복 속도의 감소를 보였다. 이러한 결과를 바탕으로 AAN의 2018년 지침에서는 외상 후 4-16주 사이의 외상식물상태나 최소의식상태 환자에게 의학적 금기나 위험성이 없다면 아만타딘 100-200 mg을 하루 2회 투여할 것을 권고하고 있다(권고수준 B) [7].

졸피뎀은 GABAA 수용체와의 복합적 상호작용을 통하여 진정 수면 작용을 하는 중추신경계 억제제이다. 그러나 졸피뎀이 역설적으로 장기 의식장애 환자에게 일시적인 각성을 유발한 증례들이 보고되어 화제가 되었다[53]. 그러나 비교적 큰 규모의 이중맹검 위약 대조 연구에 따르면 84명의 대상자 중 오직 4명(4.8%)만이 치료에 분명한 반응을 보였다[54]. 여기서 분명한 반응이란 전형적으로 1-2시간 동안 움직임이나 사회적 상호작용, 지시 수행, 의사소통의 시도, 기능적 사물 사용이 증가하는 것이었다. 현재까지의 연구들에 따르면 졸피뎀에 의한 의식 회복은 수시간 이내로 일시적이고 주로 손상 수개월이 지난 만성기에서 효과가 관찰되며, 이러한 효과가 나타나는 환자는 소수이며 이를 예측할 만한 인자는 불분명하다[53].

장기 의식장애 환자의 의식 회복을 위한 신경조절요법으로는 뇌심부자극술(deep brain stimulation, DBS), 척수자극술(spinal cord stimulation)과 같은 침습적 방법과 반복경두개자기자극(repetitive transcranial magnetic stimulation), 경두개직류자극술(transcranial direct-current stimulation)과 같은 비침습적 방법들이 시도되고 있다. 그러나 신경조절요법의 효과는 아직 불충분하고 뚜렷한 행동적 호전은 드물며, 대부분의 연구들이 적은 대상자 수나 연구 설계상의 문제를 안고 있어 현재로서는 좀 더 다양한 시도와 충분한 검증이 필요하다[55].