1) Axis 1: 임상양상

Axis 1에 의한 분류는 환자 진찰을 통하여 얻은 임상 정보를 기본으로 한다. 발병 연령, 가족력, 임상경과, 약물이나 독소 노출력을 파악하고 떨림이 발생하는 신체 부위, 떨림의 활성화, 떨림진동수를 파악함으로써 떨림특징을 평가한다. 그리고 연관된 징후를 평가하고 추가적인 검사를 시행할 수 있다. 특히 수용체영상검사와 혈청이나 조직으로부터 얻은 생물표지자는 Axis 2를 기술하는데 이용될 수 있다(Table 1).

(3) 떨림의 활성화

1998년에 발표한 분류기준을 그대로 이용하였다. 안정시떨림(rest tremor), 활동떨림(action tremor) 두 가지로 나누고 활동떨림은 세부적으로 체위떨림(postural tremor), 단순활동떨림(simple kinetic tremor), 의도떨림(intention tremor), 작업-특이떨림(task-specific tremor), 등척떨림(isometric tremor)으로 나눈다(Fig. 1).

Figure 1.

Activation conditions and related nomenclature. Tremors are named according to the activation conditions.

① 안정시떨림(rest tremor)

자발적 활동이 없는 이완된 상태의 신체 부위에서 발생하는 떨림을 말한다. 머리는 중력에 반하여 완전히 지지된 상태에서 평가해야 한다. 파킨슨병에서 발생하는 안정시떨림의 특징은 다음과 같다. 안정시떨림을 보이는 신체 부위가 목표지향적 자발운동을 하는 동안에는 일시적이라도 떨림진폭이 줄어들거나 사라진다. 그러나 정신적 스트레스(예, counting backward, math calculation, Stroop test)를 주거나 떨리지 않는 신체 부위로 일을 수행하도록 하면 안정시떨림을 보이던 신체 부위의 떨림진폭이 악화된다. 예를 들어 손에 안정시떨림을 보이는 파킨슨병 환자가 손가락코검사를 하는 동안에는 손떨림이 완화되지만, 거꾸로 숫자 세기를 하거나 걷는 동안에는 손떨림이 악화된다. 본태떨림(essential tremor)에서도 안정시떨림이 발생할 수 있으나 자발운동을 하는 동안에 떨림진폭이 줄어들지 않으며 걷는 동안에는 떨림이 오히려 완화된다[4]. 한편 파킨슨병 환자에게서 발생하는 재발현떨림(re-emergent tremor)은 안정시떨림과 유사한 떨림진동수와 비동기 근육 활성화 패턴(asynchronous muscle activation pattern)을 보이고 도파민성 약물에 호전된다는 점에서 안정시떨림과 공통된 병태생리 기전을 가질 것으로 여겨지나[5,6] 자세를 취한 이후에 발생하므로 활동떨림(action tremor)으로 간주한다. 그러나 이번 분류기준에서 파킨슨병 환자에게서 걷는 동안에 발생하는 손떨림을 안정시떨림 또는 활동떨림으로 분류하는지에 대한 기술은 없었다. 보행은 동적이므로 단순하게 나누기가 쉽지 않다. 다만 최근 흥미로운 연구가 있었는데, 파킨슨병 환자가 의자에 앉아서 손을 이완시킨 상태에서 걷기 흉내내기를 하였을 때 안정시떨림이 유발되었다[7].

② 활동떨림(action tremor)

중력에 반하여 자발적으로 자세를 유지(체위떨림 또는 기립떨림)하거나 어떤 자발운동(운동떨림)을 하는 동안에 발생하는 떨림을 말한다. 활동떨림은 단순운동떨림(simple kinetic tremor), 의도떨림(intention tremor), 위치-특이체위떨림(position-specific postural tremor), 작업-특이운동떨림(task-specific kinetic tremor), 등척떨림(isometric tremor)으로 세분화된다. 단순운동떨림은 움직일 때 발생하는 떨림의 진폭이 일정하며, 느리게 움직일 때 잘 관찰된다. 의도떨림은 특정 신체 부위가 목표에 다가갈 때 떨림진폭이 점차 커지는 떨림을 말한다. 위치-특이체위떨림은 특정 자세를 취할 때 발생하는 떨림을 말하고, 작업-특이운동떨림은 특정 작업(예, 글씨 쓰기)을 할 때 발생하는 떨림을 말한다. 등척떨림(isometric tremor)은 주먹을 쥐는 행위처럼 고정된 상태에서 근육이 수축할 때 발생하는 떨림을 말한다.

2) Axis 2: 발병 원인

발병 원인은 유전성, 선천성, 원인불명으로 분류한다(Table 1). 특정 발병 원인의 여러 가지 예시를 Table 2에 나열하였다.

Table 2.

Etiological causes of tremor

1) 본태떨림(essential tremor)

19세기에 본태떨림은 유전성이 있어 떨림이 발현하도록 타고나고 다른 신경계 증상은 없는 것으로 이해하였다[8]. 임상의사들은 보통 다른 신체 부위의 떨림 여부와 상관없이 양쪽 상지의 체위떨림(postural tremor) 혹은 운동떨림(kinetic tremor)이 발생하는 경우 감별진단으로 본태떨림을 고려한다. 그러나 임상의사마다 본태떨림의 진단기준이 상이하여[1,9-12], 본태떨림을 임상진단하고 연구하는 것이 쉽지 않고 임상적 가치가 높지 않았다. 이를 극복하기 위하여 본태떨림을 다음과 같은 Axis 1 증후군 기준에 따라 정의하고 일관적으로 이용해야 한다.

위와 같이 본태떨림을 정의하는 것은 다양한 발병 원인이 존재할 수 있음을 내포하며 이러한 점은 매우 중요하다. 본태떨림 환자들은 빈번하게 가족력을 가지고, 소량의 알코올 섭취가 떨림을 완화시켜주나 진단기준에 포함될 정도로 일관된 임상양상은 아니다. 양쪽 상지의 떨림 발병 연령이 진단기준에 포함될지 논의되었으나 이를 지지해줄 만한 신뢰 있는 자료가 없었다. 일부 본태떨림 환자를 대상으로 한 연구에서는 불명확한 신경계 징후(예, 경미한 기억력장애, 일자보행장애, 근긴장이상처럼 보일 수 있는 경미한 비정상 자세)들을 가진 환자들을 연구에 포함하였다. 이러한 추가적인 징후가 본태떨림을 정의할 때 허용될 수 있는지에 대해서는 그 동안 합의가 이루어지지 않았고 임상 진료에서 이러한 징후들의 해석은 임상의사의 몫이었다. 그래서 이번 새로운 기준에서는 이와 같은 경우에는 본태떨림플러스(essential tremor plus)로 명명한다.

본태떨림플러스증후군(essential tremor plus syndrome)은 다른 증후군으로 분명하게 정의될 수 있는 경우를 제외해야 한다. 이처럼 본태떨림과 본태떨림플러스로 정의하는 것은 과거의 본태떨림 정의를 개선한 것이다. 오랫동안 추가적 징후가 본태떨림과 연관되지만 크게 중요하지 않은 부분으로 여겨져 왔으며, 모호함과 추측성이 진단을 혼동시키고 발병 원인의 비균질성을 일으켰다.

본태떨림을 정의하려면 적어도 떨림이 3년 이상 지속되어야 하는데 단독머리떨림(isolated head tremor)과 단독목소리떨림(isolated voice tremor)은 제외한다. 3년의 기간이 제안된 이유는 근긴장이상, 파킨슨증, 실조와 같은 다른 신경계 징후가 발생할 여지를 줄이기 위해서이다. 그럼에도 불구하고 본태떨림에서 결국 다른 징후가 발생한다면 그 시점부터는 본태떨림이 아닌 복합떨림증후군(combined tremor syndrome)이 된다. 본태떨림의 다른 기준은 만족하나 3년 미만인 경우에는 관찰 기간 동안은 불확정떨림(indeterminate tremor)에 해당한다. 다음으로 본태떨림증후군(essential tremor syndrome)을 진단하려면 다음의 중요한 사항을 제외해야 한다.

2) 다른 Axis 1 단독떨림증후군

이 증후군으로 진단받은 대부분 환자들은 결국 본태떨림 진단기준을 충족하게 된다. 일부 환자는 국소성 또는 분절성 근긴장이상이 발생하는데 원인불명이거나 anoctamin 3 (ANO3)과 같은 유전자 이상에 의하여 발생할 수 있다[13]. 발병 연령과 가족력은 이러한 환자들을 확인하는데 도움을 준다. 그 외 과장된생리적떨림(enhanced physiological tremor) 환자들도 있다.

과장된생리적떨림은 매우 흔한 양쪽 상지 활동떨림(action tremor)이다. 병태생리와 발병 원인은 생리적떨림을 일으키는 정상적인 기계적반사(mechanical reflex)와 8-12 Hz의 중추신경성진동(central neurogenic oscillations)이 불안, 피로, 갑상선기능항진증, 약물 등에 의하여 생리적떨림이 과장되어 나타나는 것이다. 따라서 과장된생리적떨림은 증상성 상지 활동떨림으로 원인을 제거하면 떨림이 없어지는 경우로 정의하고 특정 Axis 2 병인을 찾아 성공적으로 치료하여 떨림이 없어질 경우 확진할 수 있다. 가장 흔한 감별진단은 본태떨림이나 과장된생리적떨림의 발병 기간은 보통 3년 이내이다. 전기생리검사가 경미한 본태떨림과 감별진단하는데 도움을 주나 특이도와 민감도는 그리 높지 않다. 과장된생리적떨림은 율동적피질 근간대경련(rhythmic cortical myoclonus)에서 발생하는 전신떨림으로 오진될 수 있다[14].

운동을 시작하는 동안 떨림진폭이 감소하는 것은 도파민 부족과 연관되어 있는 경우가 많으므로 파킨슨병과 관련이 있는 징후와 증상을 살펴보는 것이 중요하다. 떨림이 단독일 경우에도 파킨슨병을 배제하기 위하여 도파민운반체영상검사(dopamine transporter imaging)가 필요할 수 있고 초기에 떨림이 주된 파킨슨병을 진단하는 데 도움을 준다. 안정시떨림이 단독으로 발생하고 도파민운반체영상검사가 정상일 경우 발병 원인은 보통 알기 어려우나 일부는 근긴장이상[15] 또는 흑색질 변성이 없는 선조체의 도파민 결핍[16]에 의한 것으로 여겨진다.

3) 단독국소떨림

손떨림 외에 여러 가지 단독떨림증후군(isolated tremor syndrome)이 잘 기술되어 있다. 이러한 떨림이 본태떨림 또는 근긴장이상과 유사한 병태생리를 가지는지는 아직까지 논쟁 중이다[17,18].

발성기관에 근긴장이상 징후가 없고 다른 신체 부위에 떨림, 근긴장이상 또는 다른 신경계 징후가 없는 경우 단독목소리떨림으로 여겨진다. 후두근긴장이상에서 보이는 성대의 과다열림 또는 과다닫힘이 관찰되면서 신체 다른 부위에 근긴장이상이 있는 경우, 알려진 또는 원인불명에 의한 근긴장이상목소리떨림(dystonic voice tremor of known or idiopathic etiology)으로 분류한다. THAP1, ANO3 돌연변이 보인자에게서 임상적으로 근긴장이상 없이 목소리떨림만 발생할 수 있다[19,20]. 본태떨림 진단기준에 부합하려면 목소리 떨림은 정의상 손떨림과 함께 존재해야만 한다.

머리떨림은 본태떨림뿐만 아니라 떨림성근긴장이상(tremulous dystonia)에서도 흔하게 발생한다. 단독머리떨림과 국소떨림성 경부근긴장이상(focal tremulous cervical dystonia)의 관계에 대해서는 여전히 논쟁 중이다. 유전턱끝근경련(hereditary geniospasm) [19], 단독턱떨림(isolated jaw tremor), 단독혀떨림(isolated tongue tremor), rabbit syndrome, tremor during smiling [20,21]과 같은 드문 단독떨림(isolated tremor)이 다른 신경계 징후 없이 발생할 수 있다.

입천장떨림을 가진 다양한 증후군이 있다[22,23]. 본태입천장떨림(essential palatal tremor) 환자는 보통 귀에서 딸깍하는 소리가 들린다고 호소하는데 대개 입천장긴장근의 율동적인 수축에 의하여 발생한다. 다른 목 안의 근육이 관여할 수 있으나 다른 신경계 이상은 없다. 그러므로 본태입천장떨림은 단독국소떨림증후군(isolated focal tremor syndrome)이다. 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)검사에서 아래올리브는 정상이고 사지 또는 눈 근육에 이상은 없다. 대개 원인불명이고 기능성인 경우가 보고되어 있다[24].

증상입천장떨림(symptomatic palatal tremor)은 보통 귀에서 딸깍하는 소리가 들리는 증상이 없으며 입천장올림근과 뇌간핵 또는 척수운동신경이 지배하는 근육들에서 발생한다. 이 떨림은 전형적으로 실조를 동반하고 치아핵올리브경로(dentate-olivary pathway)의 병변에 기인한다. 그래서 증상입천장떨림은 전형적으로 복합떨림증후군이고 올리브의 가성비대가 뇌 MRI에서 관찰된다[25]. 이 증후군은 Guillain-Mollaret삼각의 국소 병변(focal Guillain-Mollaret triangle lesion), 아교세포섬유산성단백질(glial fibrillary acidic protein) [26,27], 중합효소-γ돌연변이(polymerase-γ mutations) [28], 신경페리틴병(neuroferritinopathy) [29], 진행실조와입천장떨림증후군(syndrome of progressive ataxia and palatal tremor) [30], 부분율동하부뇌신경이상운동(partly rhythmic lower cranial nerve dyskinesia) [31]으로 보고되었다.

작업-특이떨림은 특정 신체 부위에 영향을 주는, 반복되고 빈번하게 하는 운동 작업을 하는 사람에게서 드물게 발생한다. 주로 국소떨림(focal tremor)으로 발현하는 이 떨림의 정체가 근긴장이상의 변이, overuse syndrome 또는 단순히 독특한 단독떨림증후군(isolated tremor syndrome)인지는 여전히 논쟁 중이다. 단독작업-특이떨림과 위치-특이떨림은 근긴장이상(예, 쓰기경련[writer’s cramp])이나 파킨슨증(예, 근긴장이상을 보이는 어린 발병 파킨슨병)처럼 다른 신경계 이상을 동반하는 유사 증후군과 구별되어야 한다.

원발쓰기떨림(primary writing tremor)은 작업-특이떨림 중 가장 흔한 형태로 글을 쓰려고 하거나 글을 쓰는 중에 증상이 발생한다[32]. 작업-특이적떨림이 음악가나 운동선수에서 발생하는 경우 손이나 입에서 발생한다[33]. 골프선수들이 겪는 yips는 대개 작업-관련근긴장이상(task-related dystonia)으로 여겨지나 때로는 떨림이 주된 증상으로 발생한다[34].

4) 기립떨림(orthostatic tremors)

여러 가지 기립떨림의 핵심 증상은 서 있는 동안 발생하는 떨림이다. 원발기립떨림은 단독떨림증후군에 속하고 정확한 진단을 하기 위해서는 전기생리검사가 필요하다[35].

다른 신경계 이상(예, 치매, 파킨슨병, 소뇌실조)에서 전기생리검사를 통하여 기립떨림을 확인한 경우는 원발기립떨림플러스(primary orthostatic tremor plus)라고 정의한다[36]. 원발기립떨림과 다른 신경계 이상의 병태생리적 연관성은 분명하지 않아 우연의 일치일 수 있다. 원발기립떨림은 눈으로 보이지 않을 수 있는데 이러한 경우에는 손으로 하지 근육을 만져서 떨림을 느낄 수 있다. 근전도검사를 하여 떨림이 발생하는 신체 부위에서 진동수가 13-18 Hz로 일관되게 발생함을 확인해야 한다[35-37]. 떨림이 있는 하지 근육에 청진기를 대고 청진을 해보거나 근전도검사를 해보면 멀리서 헬리콥터가 날고 있는 소리(helicopter sign)처럼 들린다[38].

진동수가 13 Hz 미만인 경우에는 거짓기립떨림(pseudo-orthostatic tremor)으로 부른다[39]. 거짓기립떨림은 다른 신경계 징후를 보이는 파킨슨증, 실조(척수소뇌실조 3형), 근긴장이상이 연관될 수 있다[40,41]. 드물지만 유사한 임상증상을 가지면서 감별진단이 필요한 질환으로 기립근간대경련증후군(orthostatic myoclonus syndrome)이 있다[42].