연수막 전이는 진행된 상태의 암 전이로, 전이 암세포가 암 환자의 연수막과 뇌척수액에도 퍼져 있는 경우로 정의한다[1]. 암 환자들의 전신 항암 치료가 급속하게 발전함에 따라 생존율이 향상되고 있어 진행된 상태의 암 전이인 연수막 전이를 경험할 확률이 높아졌으며, 연수막 전이를 진단하는 신경영상학의 발달로 인하여 이를 발견하는 경우도 늘어나고 있다[2-4]. 또한 최근 연수막 전이가 상대적으로 많이 발생하는 폐암의 저분자량 표적 치료(small molecular weight target therapy)가 발전하고 이 경우 뇌-혈관장벽을 통과하는 비율이 높아 연수막 전이의 치료에도 희망이 될 수 있을 것으로 기대되고 있다[5]. 더불어 뇌실요추관류 치료(ventriculolumbar perfusion therapy) 등 치료 방법의 개선도 연수막 전이 치료에 대한 기대감을 더욱 높이고 있다[6,7]. 환자수 증가와 함께 새로운 치료들이 가능해지고 있어 좀 더 조기에 연수막 전이를 진단하고 치료를 받을 수 있도록 하는 것이 임상적으로 매우 중요해졌다.

CYFRA 21-1은 수용성 상피(epithelial) 세포구조 유지단백질로 일차암이 연수막 전이를 할 경우 뇌척수액에서 발견될 수 있다[8]. 기존에는 상대적으로 접근성이 좋은 혈액 내의 CYFRA 21-1의 진단표지자로서의 역할이 규명되어 왔고[9-13], 최근에 이르러 뇌척수액 CYFRA 21-1의 연구가 소규모로 이루어지고 있었다[14,15]. 본 연구진은 기존 연구를 통하여 연수막 전이의 진단표지자로서 뇌척수액 내 CYFRA 21-1이 가치가 있음을 보인 바 있으나, 지난 연구는 대조군의 범주가 제한적인 한계점이 있었다[16]. 이번 연구에서는 뇌척수액 CYFRA 21-1의 상승이 연수막 전이로 인한 것임을 분명히 하기 위하여 중추신경계 내에 다른 암을 가졌거나 전신암 만을 가졌거나, 혹은 암의 뇌 전이가 있으나 연수막 전이는 없는 암 환자 등을 포함하였다. 또한 자기공명영상에서 연수막 전이와 같이 조영증강을 보이나 치료가 다르므로 임상적으로 반드시 감별이 필요한 중추신경계 감염 환자들이 추가적으로 연구에 참여하였다. 마지막으로 정상 대조군이 추가되었고, 연수막 전이 암 환자들의 검체도 일부 추가되었다. 이를 통하여 뇌척수액 CYFRA 21-1의 연수막 전이 암 환자의 진단표지자로서의 역할을 더욱 명확히 확인하고, 좀 더 정확한 진단을 위한 기준치(cut-off value)를 찾고자 하였다.

총 430개의 뇌척수액 검체에 대한 자료가 수집되었다. 이는 기존 연구에 포함되어 있는 연수막 전이 암 환자 61명과 200명의 대조군 검체에 더하여, 2017년부터 2018년까지 총 3곳의 병원에서 다른 일차암 혹은 신경계질환이 있는 환자 그리고 정상 대조군을 포함한 대조군 139명과 연수막 전이 암 환자 30명의 뇌척수액 검체가 추가로 모집된 결과이다[16]. 이 연구의 모든 참여자들은 각 병원의 기관 임상 연구 보호실의 승인을 받은 충분한 설명을 포함한 동의서(informed consents)에 동의하였다.

연수막 전이의 진단은 임상적으로 연수막 전이 의심 증상이 있을 때 뇌척수액 세포진검사가 양성이거나 자기공명영상에서 연수막 내 조영증강이 관찰되는 경우를 포함하였다[4,16]. 검체 수집은 건강 대조군의 경우 자발적 동의 하에 원하는 시기에 이루어졌고, 환자군의 경우 환자의 진단을 위한 척수천자검사 시 이루어졌다. 연수막 전이 암 환자의 경우 5명을 제외하고는 연수막 전이 치료를 위한 ommaya reservoir 삽입 시술 시에 검체 수집이 주로 시행되었다. 뇌척수액은 원심분리 후 상층액(supernatant)을 보관하였으며 측정 전까지 -80℃인 냉동 상태로 저장되어 변성을 최소화하였다. 자동화된 전기화학발광 면역검사법(electro-chemiluminescent immunoassay)을 이용하여 뇌척수액 CYFRA 21-1의 농도를 측정하였다(Cobas e170 analyzer with Elecsys CYFRA 21-1; Roche Diagnostics, Penzberg, Germany) [17]. 전체 및 각각의 대조군과 연수막 전이 암 환자의 뇌척수액 CYFRA 21-1 수치를 비교 분석하여 진단적 가치를 확인하고 연수막 전이의 진단표지자로서 뇌척수액 CYFRA 21-1의 기준치(cut-off value)를 설정하였으며 이를 이용하여 연수막 전이 진단에 대한 뇌척수액 CYFRA 21-1의 유효성을 확인하였다.

통계적으로 대조군과 연수막 전이 암 환자군의 연령, 뇌척수액 CYFRA 21-1 수치 등 연속형 변수의 비교에는 Student t-test 혹은 Mann-Whitney U-test가 사용되었고, 성비 등 범주형 변수의 비교에는 Chi-square test가 사용되었으며, p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 보았다. 진단기준치(cut-off value)는 Receiver Operating Characteristic (ROC) curve를 이용하여 분석하였으며, Youden index를 사용하여 민감도와 특이도가 가장 높은 기준치를 구하였다.

뇌척수액 CYFRA 21-1의 상승이 연수막 전이로 인한 것임을 명확히 하기 위하여 추가된 암 관련 대조군 및 중추신경계 감염 대조군 집단들과 연수막 전이 암 환자군의 뇌척수액 CYFRA 21-1 수치는 통계적으로 유의하게 차이가 있었다. 또한 이전 연구에서는 시행하지 못하였던 건강 대조군과 연수막 전이 암 환자군의 뇌척수액 CYFRA 21-1 수치 비교에서도 유의한 차이를 확인하였다. 이번 연구에서는 300명이 넘는 대조군을 바탕으로 뇌척수액 CYFRA 21-1 연수막 전이 진단의 기준치를 설정하였으며 진단에 대한 유효성을 확인하였다. 이러한 결과를 통하여 뇌척수액 CYFRA 21-1이 연수막 전이 암 환자의 진단표지자로서 가치가 있음을 더욱 확실히 규명할 수 있었다.

이번 연구를 통하여 정립된 뇌척수액 CYFRA 21-1의 진단기준치는 1.59 ng/mL로 이전에 본 연구진이 시행한 연구에서 200명의 대조군을 바탕으로 설정된 1.61 ng/mL와 큰 차이를 보이지 않았다[16]. 기존의 대조군은 주로 중추신경계 염증질환 환자를 포함하고 있었고 이번 연구는 좀 더 다양화된 신경질환 환자들과 암 관련 대조군, 중추신경계 감염 및 건강 대조군까지 포함하고 있었으며 이를 통하여 좀 더 정밀한 진단기준치가 설정되었다[16]. 기존에 다른 연구진의 연구 결과에서 설정된 뇌척수액 CYFRA 21-1의 진단기준치는 각각 5.5 ng/mL, 1.145 ng/mL로 본 연구보다 높거나 낮은 경향을 보였다[14,15]. 앞의 연구들의 경우 연수막 전이 암 환자와 대조군의 수가 두 군 모두 각각 35명 혹은 60명으로 상대적으로 본 연구보다 적어 이러한 차이가 있었던 것으로 보인다. 이에 더하여 뇌척수액에서는 아직 보고가 없으나 혈액의 경우 CYFRA 21-1가 연령에도 영향을 받을 수 있다는 보고가 있어[18], 향후 뇌척수액 CYFRA 21-1가 임상적으로 더욱 진단적 가치를 높이 가지기 위해서는 일반 인구 집단(general population)을 대상으로 다양한 연령대를 포함한 진단기준치 설정에 대한 연구가 시행되어야 할 것이다.

연수막 전이는 기존에 뇌척수액 내 암세포진검사를 표준검사로 해왔으나 진단의 민감도가 떨어지는 한계점이 있었다[1,3,4]. 이로 인하여 상대적으로 침습적인 검사인 척수천자검사를 반복적으로 해야 할 가능성이 있고, 척수천자를 시행한 후 가능한 신속하게 신선한 상태에서 암세포에 대한 확인이 시행되어야 하며, 상대적으로 많은 양(이상적으로는 10 mL 가량)의 검체가 필요하다는 단점이 있었다[19,20]. 자기공명영상이 연수막 전이 진단에 도움을 주고 있으나 이 검사의 경우도 상대적으로 비용이 많이 들고 비특이적인 조영증강이 있는 질환과의 감별에 제한적이며 조영제 부작용이 있는 환자에게는 적용이 어려운 등의 한계점이 있었다[21]. 이번 연구에서 보여진 바 대로 뇌척수액 CYFRA 21-1은 저장된 상태의 검체에서도 검사가 가능하며 상대적으로 적은 양으로도 검사가 가능하다는 점 그리고 양적 정량화가 가능하다는 장점이 있어 향후 연수막 전이 암 환자의 진단에 추가적인 표지자로서 실제적인 도움을 줄 것으로 기대한다. 이 연구의 한계점으로는 우선 연수막 전이 암 환자들의 검체 채취가 대부분 연수막 전이 치료를 위한 시술 시행 시에 이루어져 실제 진단 시점보다 약간 늦게 수집된 경향이 있다는 점이 있고 일부 대조군의 숫자가 너무 적다는 점이 있었다. 향후 좀 더 많은 수의 개별 대조군을 바탕으로 한, 궁극적으로는 일반 인구 집단을 대상으로 한 대조군의 뇌척수액 검체와 진단 시점의 연수막 전이 암 환자의 뇌척수액 검체를 대상으로 한 연구가 시행되어 이러한 한계점이 보완되어야 할 것이다. 결과적으로 뇌척수액 CYFRA 21-1은 연수막 전이 암 환자에서 뇌척수액 암세포진검사와 자기공명영상을 보완하는 추가적인 진단표지자로 임상에서 환자들에게 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다.