2003년까지 발표된 뇌경색 환자의 무증상관상동맥질환 유병률에 대한 연구들은 운동부하심전도나 심근관류영상을 이용한 것이었고 대상 환자수도 적었다. 하지만, 이러한 소규모 연구[12-14]들을 종합해 2003년 과학적 진술의 저자들은 뇌경색 환자의 20-40%에서 무증상관상동맥질환이 존재할 것으로 추정하였다[1].

2003년 과학적 진술의 저자들은, 당시까지 발표된 임상시험들과 코호트연구 자료들을 이용하여 뇌경색 발생 이후 90일까지, 90일에서 2년까지, 그리고 2년 이후의 심장질환 사망률을 정리하였다. 당시까지의 임상시험들 중 뇌혈관질환으로 인한 사망과 분류해서 심장질환으로 인한 사망을 집계한 연구 결과들을 정리해 봤을 때, 90일 이내에 심장질환으로 인한 사망률은 2-5%였다. 하지만, 과학적 진술의 저자들은 이들 임상시험에서 발생한 대부분의 90일 이내 심장질환으로 인한 사망은 이전에 심장병력을 가지고 있던 환자에서 일어났을 가능성이 높다고 언급하였다. 뇌경색이 차예방 임상시험들의 결과들과, 이 연구들에 참여한 환자들의 기초정보를 바탕으로 심장병력이 없던 항혈전제를 복용하는 뇌경색 환자의 90일에서 2년까지 심장질환의 발생률은 1년에 2-3% 정도일 것이라고 추정하였다. 5년 이상 추적한 인구기반 코호트연구들의 결과를 바탕으로는 장기간 추적시 뇌경색 환자 사망의 24-45%가 뇌경색 이외의 다른 혈관질환으로 인한 사망일 것이라고 추정하였다. 이상의 결과들을 종합하여 저자들은 뇌경색 발생 후 수년 간은 심장질환 발생률이 높지 않지만, 장기간 추적시에는 뇌경색 환자의 사망의 주요 원인이 심장질환으로 인한 사망일 것이라고 결론지었다.

관상동맥질환은 대부분 동맥경화증에 의해 발생하지만, 뇌경색은 발생기전이 다양하다. 소혈관질환, 심장성색전증 혹은 다른원인 뇌졸중에 비해 대혈관동맥경화에 의한 뇌경색은 관상동맥질환이 동반될 가능성이 더 높을 것으로 유추할 수 있다. 이러한 가설을 뒷받침하는 근거로 단면조사연구에서 뇌경색의 원인이 대혈관동맥경화인 경우 관상동맥질환의 빈도가 높았으며[15], 인구기반 뇌경색 환자의 코호트연구에서 소혈관질환의 경우 다른원인뇌졸중에 비해 심장질환으로 인한 사망률이 낮았다[16-19]. 이러한 연구결과들을 바탕으로, 저자들은 대혈관동맥경화에 의한 뇌경색의 경우 관상동맥질환에 대한 검사를 고려할 것을 추천하였다.

무증상관상동맥질환이 발견된 뇌경색 환자에서 관상동맥에 대한 추가적 치료의 필요성에 대해서는 대규모 임상시험 결과가 없어 소규모 임상시험 결과 및 전문가 그룹의 의견에 근거하여 제안하였다. 베타차단제는 ASIST (Atenolol Silent Ischemia Trial) [20], 그리고 관상동맥재관류술은 ACIP (Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study [21-23] 연구결과를 바탕으로 도움이 될 가능성을 제시하였지만, 적은 환자수를 대상으로 한 1990년대 초반에 시행된 연구라는 한계가 있다고 언급하였다. 관상동맥재관류술 중 수술치료인 관상동맥우회술(Coronary Artery Bypass Graft Surgery, CABG)의 적응증에 대해서는 미국심장학회의 임상진료지침[24]을 따르도록 권고하였다. 뇌경색의 존재 유무를 고려한 것은 아니지만, 미국심장학회 진료지침은 무증상관상동맥질환 중 (1) 유의미한 좌주간지 협착, (2) 유의미한 좌전하행지 근위부와 좌회선지 근위부의 협착 (3) 삼혈관질환의 경우에는 CABG를 Class I (conditions for which there is evidence and/or general agreement that a given procedure or treatment is useful and effective)으로 추천하였다.

뇌경색 환자에서 추천할 무증상관상동맥질환 선별검사에 대한 충분한 연구결과가 없어, 저자들은 일반적인 무증상관상동맥질환 선별검사에 대한 임상진료지침 권고안들이 뇌경색 환자에게 적절한지 검토하였다. 저자들은 뇌경색으로 인한 기능장애가 없는 경우에는 운동부하심전도를, 기능장애가 있는 경우에는 약물을 이용한 심근관류영상이나 부하심초음파를 제안하였다. 뇌경색 환자에서 이러한 선별검사들이 비교적 안전할 것으로 판단되지만 아직 안정성이 확립된 것은 아니라고 언급했다.

2003년 미국심장학회/뇌졸중학회의 과학적 진술을 정리하면 다음과 같다. (1) 뇌경색 환자는 관상동맥질환의 증상이 없더라도 무증상관상동맥질환의 유병율이 높고, 심장질환 발생과 사망의 장기적 위험이 높다. (2) 무증상관상동맥질환이라도 환자에 따라서는 베타차단제의 추가와 CABG와 같은 관상동맥재관류술이 도움이 될 수 있다. (3) 대혈관동맥경화에 의한 뇌경색이거나, FRS 20% 이상의 고위험군 뇌경색 환자는 관상동맥질환에 대한 선별검사를 고려해야 한다.

2003년 이후 부검, 심장computed tomography (CT), 고식적관상동맥조영술을 이용하여 뇌경색 환자의 무증상관상동맥질환 유병률을 평가한 연구들이 추가적으로 보고되었다.

뇌졸중으로 사망한 환자의 부검연구에서, 관상동맥질환의 과거력이 없었던 188명의 뇌경색 환자 중 관상동맥죽상경화판은 131명(69.7%), 관상동맥협착(≥ 50%)은 55명(29.3%), 심근경색의 병리학적 증거는 59명(31.4%)에서 관찰되었다. 관상동맥죽상경화판, 관상동맥협착(≥ 50%), 병리학적 심근경색의 빈도는 뇌경색의 아형과는 상관이 없었고, 30% 이상의 뇌혈관협착이 있을 때 유의하게 높았다[4].

관상동맥질환의 과거력이 없으며, 장애를 남기지 않은 비심장성 뇌경색 환자 274명을 대상으로 심장CT를 시행한 결과 관상동맥협착(≥ 50%)이 18%에서 발견되었으며, 삼혈관질환은 3%, 그리고 좌주간지질환은 1%에서 발견되었다. 관상동맥협착(≥ 50%)의 빈도는 고전적인 심혈관질환 위험인자들 및 뇌동맥협착과 유의한 관계를 보였다. 대상 환자의 40% (109/274)인 FRS＜10% 환자군에서 관상동맥협착(≥ 50%)의 빈도는 7% (7/109), 대상 환자의 37% (102/274)인 FRS 10-19% 환자군에서 관상동맥협착(≥ 50%)의 빈도는 18% (18/102), 대상 환자의 23% (63/274)인 FRS ≥ 20% 환자군에서 관상동맥협착(≥ 50%)의 빈도는 40% (25/63)였다[7].

뇌경색 환자의 관상동맥질환 유병률을 조사한 The Asymptomatic Myocardial Ischemia in Stroke and Atherosclerotic Disease(AMISTAD) 연구에서, 관상동맥질환의 과거력이 없는 뇌경색 환자 315명을 대상으로 고식적 관상동맥조영검사를 시행한 결과, 관상동맥의 경화반은 61.9%에서, 관상동맥협착(≥ 50%)은 25.7%에서 관찰되었다. 삼혈관질환은 5%에서, 좌주간지질환는 1.9%에서 관찰되었다. 이 연구에서는 전신의 동맥경화 여부를 평가하기 위해 초음파를 이용해 경동맥, 대동맥, 대퇴동맥의 경화반 유무를 조사하였는데, 관상동맥협착(≥ 50%)의 빈도는 경동맥이나 대퇴동맥에 경화반이 있을 때 유의하게 높았다. 그 외에 나이, 고혈압, 고지혈증, 흡연력과 같은 고전적인 심혈관질환 위험인자들이 관상동맥 협착(≥ 50%)과 유의한 상관관계를 보였다[8].

국내 환자를 대상으로 한 연구로는 3차의료기관에서 관상동맥 질환의 과거력이 없었던 뇌경색 환자 71명을 대상으로 심장CT를 시행한 결과가 있었다. 이 연구에서는 관상동맥협착(≥ 50%)이 25.4%에서 발견되었는데, 나이와 두 개외경동맥협착(≥ 50%)과 유의한 관계를 보였지만, 두개내뇌동맥협착과는 연관이 없었다[5].

또 다른 국내 3차의료기관에서 관상동맥질환의 과거력이 없는 남성＞45세, 여성＞55세의 뇌경색 환자 1,304명을 대상으로 심장 CT를 시행한 결과에서는 관상동맥협착(≥ 50%)은 33.1%, 심혈관질환은 5%에서 관찰되었다. 이 연구는 기존의 다른 연구들에 비해 대상 환자수가 월등히 많았다. 이 연구에서도 관상동맥협착은 심혈관질환 위험인자들과 연관이 있었다. 이 연구는 뇌동맥협착을 비교적 자세히 분류하여 기술하였는데, 관상동맥협착은 경동맥과 척추기저동맥의 협착과 연관이 있었다. 이 연구의 대상 환자 중 심혈관질환 위험인자를 2개 이상 가지고 있으며 경동맥과 척추기저동맥 중 하나에 50% 이상의 유의미한 협착이 있는 환자는 22.3% (235/1,056)였는데, 이들 중 관상동맥협착(≥ 50%)은 51.9% (122/235)에서 관찰되었으며, 경동맥과 척추기저동맥 모두에 50% 이상의 유의미한 협착이 있는 환자들은 6.4% (68/1,056)였으며, 이들 중 관상동맥협착(≥ 50%)은 63.2% (43/68)에서 관찰되었다[9].

이상의 연구들은 모두 단일기관 연구로 각 연구마다 선정된 환자군의 차이가 있고, 또한 전체 뇌경색 환자를 대표하지 못하는 제한점이 있지만, 뇌경색 환자에서 무증상관상동맥질환의 유병률이 18-33% 정도까지 보고되어 2003년 미국심장학회/뇌졸중학회의 과학적 진술 결과와 크게 다르지 않음을 확인할 수 있었다. 또한, 대다수의 연구들에서 고전적인 심혈관질환 위험인자 및 뇌혈관협착이 관상동맥질환의 존재와 유의한 관계가 있었다. 최근 발표된 뇌경색 환자에서 무증상관상동맥질환 예측모형도 고전적인 심혈관질환 위험인자를 고려한 FRS [10]와 뇌혈관의 협착 정도를 이용하여 만들어진 것이었다[25].

2003년 이후 발표된 뇌경색 환자의 심혈관질환 발생률 및 사망률에 관한 연구를 정리하면 다음과 같다.

1980년도부터 2005년 3월까지 보고된 39개의 연구들(65,996명)의 체계적 고찰과 메타분석 연구에서, 뇌경색이나 일과성허혈발작 후 비뇌졸중혈관사망의 연간위험은 0.4-3.8%, 심근경색의 연간위험은 0.5-4.7%, 비치명적심근경색의 연간위험은 0.4-3.2%, 그리고 치명적심근경색의 연간위험은 0.2-3.7%였다. 이들 연구결과들을 종합하여 메타회귀분석(metaregression)한 결과, 비뇌졸중혈관사망의 연간위험은 2.1% (95% confidnece interval [CI], 1.9 to 2.4), 심근경색의 연간위험은 2.2% (95% CI, 1.7 to 2.7), 비치명적심근경색의 연간위험은 0.9% (95% CI, 0.7 to 1.2), 치명적심근경색의 연간위험은 1.1% (95% CI, 0.8 to 1.5)였다. 이 연구의 통계모형에서는 뇌졸중 후 심근경색이나 비뇌졸중혈관사망의 위험이 나이, 당뇨병, 고혈압, 심근경색 혹은 말초동맥질환 등의 잘 알려진 심혈관질환 위험인자와 유의한 상관관계를 보이지 않았는데, 포함된 연구들이 이질적이고 메타회귀분석이 이러한 이질성을 분석하기에 통계적 검정력이 부족하였기 때문일 가능성이 있지만, 뇌졸중 후 심근경색 발생이나 비뇌졸중혈관사망이 기존의 심혈관질환 위험인자만으로는 예측할 수 없을 가능성도 있다고 설명하였다. 이 연구는 다양한 치료법들을 시험한 임상시험과 인구기반 및 병원기반 코호트 연구들을 합한 것이어서 각 연구의 환자군 성격이나 치료가 이질적이라는 점, 메타분석 자체의 한계, 그리고 1980년부터의 연구들을 모았기 때문에 심뇌혈관질환의 예방효과가 입증된 스타틴과 레닌-안지오텐신시스템 차단제의 사용이 연구마다 차이가 많은 점 등의 제한점이 있어 결과를 해석하는데 주의가 필요하다[2].

허혈뇌졸중의 대표적인 인구기반 코호트연구인 NOMAS (Northern Manhattan Study에서 생애 첫 뇌경색을 겪었던 40세 이상 환자 655명을 중앙값 4년의 기간 동안 추적관찰한 결과, 나이와 성별을 보정한 5년 심근경색 혹은 치명적심장사건 발생률은 8.6% (95% CI, 6.0 to 11.2%), 그리고 5년 치명적심장사건 발생률은 6.4% (95% CI, 4.1 to 8.6%)였다. 뇌경색 환자이었음에도 치명적심장사건 발생률은 치명적뇌졸중 재발률 3.7% (95% CI, 2.1 to 5.4%)의 2배 가까이 되었다[3]. 후속 연구에서 5년간 심근경색 혹은 혈관사망(뇌졸중, 심근경색, 심부전, 폐색전, 부정맥, 그리고 기타 혈관질환에 의한 사망)의 발생률은 17.4% (95% CI, 14.2% to 20.6%)였는데, 나이 70세 이상, 관상동맥질환의 과거력, 심방세동의 과거력이 심근경색 또는 혈관사망의 독립적인 위험인자로 보고되었다[26].

관상동맥질환의 과거력이 없는 뇌졸중(뇌경색 및 뇌출혈) 또는 일과성허혈발작 환자 4,731명을 대상으로 아토르바스타틴 80 mg과 위약을 비교한 SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels 임상시험에서 중앙값 4.9년 관찰기간 동안 관상동맥사건(치명적심장사건, 비치명적심근경색, 심장마비로 인한 심폐소생술, 불안정협심증, 관상동맥재관류술, 응급입원이 필요한 협심증)의 발생은 아토르바스타틴군에서 5.1%, 위약군에서 8.6%였다. 위에서 언급한 기존의 연구들은 심장혈관질환의 과거력이 있는 뇌경색 환자도 포함하였지만, 이 연구는 관상동맥질환의 과거력이 없는 뇌졸중이나 일과성허혈발작 환자만을 대상으로 한 연구결과이므로 본 과학적 진술의 대상이 되는 뇌졸중 환자군과 비교적 일치한다. 이 연구에서는 기존의 연구들과 다르게 뇌졸중의 아형(뇌출혈, 일과성허헐발작, 대동맥질환, 소혈관질환)에 상관없이 관상동맥사건의 발생률은 유사한 것으로 보고하였다. 이 연구에서 주목할 점은 뇌졸중 환자에서 시간이 지나면서 뇌졸중 재발 위험은 서서히 감소하는데 비하여, 관상동맥사건의 위험은 초기에는 낮다가 점점 증가하여 약 4-5년이 지나면 뇌졸중 재발과 관상동맥사건의 위험이 비슷해진다는 것이다[6].

최근의 메타분석과 코호트연구에서는 뇌경색 환자의 관상동맥질환 발생위험을 예측할 수 있는 뚜렷한 독립적인 위험인자를 찾기 힘들었고, 이를 예측할 수 있는 모형에 대한 연구결과는 현재까지는 존재하지 않았지만, 뇌경색 환자에서 장기적으로 관상동맥질환 및 치명적심장사건의 발생위험이 높으므로 이에 대한 추가연구가 필요할 것으로 생각된다.

뇌경색 환자의 관상동맥질환 유병률을 고식적혈관조영술로 조사한 AMISTAD 연구대상 환자들을 중앙값 36개월 동안 추적관찰한 결과, 주요혈관사건(심근경색, 심장마비, 입원이 필요한 불안정 협심증 및 심부전, 주요말초혈관질환)의 2년 추정발생률은 관상동맥질환이 없었던 환자군에서 3.4%, 50% 미만의 협착을 보인 관상동맥질환 환자군에서 8.0%, 50% 이상의 협착을 보인 무증상관상동맥환자군에서 16.2%로 통계적으로 유의한 차이를 보였다[27]. 뇌경색 환자에게 발견한 무증상관상동맥질환이 환자의 예후를 예측하는데 도움이 된다는 것을 보여주는 중요한 연구결과로 생각된다.

뇌졸중 환자들을 대상으로 한 연구결과는 아니지만, 미국 전역의 보훈병원에서 고식적혈관조영술을 시행한 환자들 중 유증상관상동맥사고가 없었던 37,674명의 환자 자료를 분석한 연구에서도 관상동맥질환의 범위와 정도가 심해질수록 1년 심근경색 추정발생률과 사망률이 증가함을 확인할 수 있다. 증상이 없더라도 관상동맥재관류술을 권고하는 좌주간지의 50% 이상 협착 혹은 삼혈관에 모두 70% 이상 협착이 존재하는 경우의 1년 심근경색 추정발생률은 2.5%, 1년 추정사망률은 4.3%였다[28].

비록 뇌경색 환자의 관상동맥질환 유병률과 심혈관질환으로 인한 사망률이 높다 하더라도, 뇌경색 재발 방지를 위한 생활습관개선, 심뇌혈관질환 위험인자관리, 그리고 항혈전제, 스타틴, 레닌-안지오텐신시스템 차단제를 비롯한 항고혈압제 약물요법 등이 관상동맥질환 예방을 위한 치료에도 해당되므로, 검사를 통해 무증상 관상동맥질환을 발견하더라도 추가적인 치료가 더 필요한지에 대해서는 논란의 여지가 있다. 2003년 미국심장학회/뇌졸중학회의 과학적 진술에서는 추가적 치료로 베타차단제와 관상동맥재관류술이 도움이 될 가능성을 언급하였지만, 이후 나온 연구결과들은 이러한 추가적 치료의 이득을 확인하지 못했다[29,30].

무증상관상동맥질환 환자에서 최선의 약물치료에 추가적인 피부경유관상동맥중재술의 효과를 시험한 결과가 2007년에 발표된 후 무증상관상동맥질환 환자에 대한 재관류술 적응증은 축소되었다. COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation 임상시험은 객관적인 심근허혈와 관상동맥질환이 확인된 2,287명의 안정협심증 환자를 피부경유관상동맥중재술군(1,149명)과 약물치료군(1,138명)으로 무작위 배정하여 중앙값 4.6년 동안 추적한 결과, 모든 사망(death from any cause)과 비치명적심근경색 발생의 합인 일차종결점 뿐 아니라 주요 결과변수들에서 두 군 간에 차이가 없었다[31]. 연구에 참여한 환자들 중 31%는 일혈관질환을, 39%는 이혈관질환, 그리고 30%는 삼혈관질환을 가지고 있었고, 유의한 좌주간지 협착 및 좌심실부전 환자는 임상시험에서 제외되었었다. 이에 따라 2010년 유럽심장학회 임상진료지침에서 안정협심증 혹은 임상증상이 없었던 심근허혈 환자에서 관상동맥재관류술을 권고하는 경우는 (1) 좌주간지 혹은 좌전하행지에 50% 이상 협착이 존재하는 경우(Class I, Level of evidence A), (2) 좌심실부전을 동반한 이혈관질환, 삼혈관질환의 경우(Class I, Level of evidence B), (3) 좌심실 영역의 10% 이상에서 허혈이 관찰되는 경우(Class I, Level of evidence B), (4) 하나뿐인 주혈관에 50% 이상 협착이 존재하는 경우(Class I, Level of evidence C)로 한정하였다[32]. 수정델파이기법을 이용하여 The American College of Cardiology Foundation (ACCF) Appropriate Use Criteria Task Force에서 발행한 2012년 관상동맥재관류술에 관한 임상진료지침도 비슷한 권고안을 제시하였다[33].

하지만, 관상동맥재관류술이 필요치 않은 경우라도 관상동맥질환이 발견될 경우 환자의 위험인자 관리 및 약물치료에 대한 순응도가 올라가고, 심혈관질환에 대한 인식이 높아져 증상 발생시 빨리 병원에 오는 등의 긍정적인 효과가 있을 수 있을 것으로 생각된다.

2003년 이후 비침습검사로 관상동맥의 해부학적 정보를 얻을 수 있는 심장CT가 보급되면서 선별검사의 종류는 보다 다양해졌다[34,35]. 하지만, 아직도 뇌경색 환자를 대상으로 관상동맥질환 선별검사로 어떤 검사가 적합한지 충분한 근거를 제시한 연구는 없다. 다만, 2003년 이후 관상동맥질환 선별검사의 적합성에 대하여 수정델파이방법으로 전문가 합의를 이루어 작성한 임상진료지침들이 발표되었다. 뇌경색과 같은 심혈관계질환 발생 고위험군 환자를 대상으로 한 무증상관상동맥질환 선별검사의 유용성에 대해 기술하고 있는 진료지침으로, 미국의 ACCF Appropriate Use Criteria Task Force에서 각종 관상동맥질환 선별검사들의 적응증에 대해 정리하여 소개하고 있으며[36-38], 국내에서는 대한영상의학과에서 대한심장학회와 함께 작성한 심장질환에서 심장CT의 사용에 관한 권고안이 있다[39].

2006년에 발표된 심장CT검사에 관한 ACCF Appropriate Use Criteria Task Force 임상진료지침에서는 무증상 고위험군(FRS ≥ 20%)에서 심장CT검사의 유용성은 아직 명확하지 않은 것으로 기술하였다[36]. 하지만, 2010년에 발표된 국내 임상진료지침에서는 무증상 고위험군의 심장CT검사를 근거수준은 낮지만(근거수준, C) 적절한 것으로(권고등급, A) 권고하고 있다[39]. 이들 두 임상진료지침은 뇌경색을 경험한 적이 없는 일반 환자들을 대상으로 유용성을 판단한 것이다. 뇌경색 환자에서는 심장CT검사를 통해 관상동맥의 협착병변 유무뿐 아니라 난원공개증, 좌심방혈전과 같은 심장색전증의 원인을 확인할 수 있는 점을 고려하면[40,41], 뇌경색 환자에서 심장CT검사는 유용성이 더 높을 가능성이 있다. ACCF Appropriate Use Criteria Task Force에서 발행한 2008년 부하심초음파검사에 관한 임상진료지침에서는 무증상 고위험군(FRS ≥ 20%)에서 부하심초음파검사의 유용성은 아직 명확하지 않은 것으로 기술하였고[37], 2009년 심근관류영상에 관한 임상진료지침에서는 무증상 고위험군에서 심근관류영상를 시행하는 것은 유용하다고 기술하고 있다[38].

이상의 임상진료지침들을 정리해보면 뇌경색과 같은 관상동맥질환 고위험군에서 시행할 수 있는 관상동맥질환 선별검사로 심장 CT, 부하심초음파와 심근관류영상를 생각할 수 있다. 그러나 일반 고위험군에 비해 뇌경색 환자의 경우, 심장CT검사는 뇌졸중 발생 기전에 대한 추가적인 정보를 제공해 줄 수 있는 데 반해, 부하심초음파와 심근관류영상에서 사용하는 약물이 뇌경색, 특히 급성뇌경색 환자에서 안전성에 대해 충분한 자료가 부족한 것을 생각해보면, 뇌경색 환자의 관상동맥질환 선별검사로는 심장CT검사가 가장 적절한 것으로 판단된다.