파킨슨병에서 보이는 비운동증상 중 자율신경계 기능 이상은 그 빈도가 높을 뿐만 아니라 파킨슨병 환자의 사망률에 영향을 미칠 수 있어 중요한 증상이다[1-3]. 이전 보고에서, 파킨슨병에서 자율신경계 증상의 유병률은 다양하며(14-80%) 나이 및 질병의 진행 정도와 증상의 정도와의 연관성은 일관된 결과를 보여주지 못하였다[3,4]. 또한, 파킨슨병 환자에서 병이 진행함에 따라 교감신경계 및 부교감신경계 각각의 기능 저하에 대한 여러 보고가 있으나, 어느 기능이 선행하여 저하되는지 또는 좀더 심하게 저하되는지 여부에 대해서는 불분명하다[3,5-8]. 이러한 결과는 자율신경계의 기능을 생리적으로 검사할 수 있는 방법이 연구자마다 다르고, 검사 결과의 표준화가 되지 않았기 때문으로 생각된다.

파킨슨병 환자에서 질병의 임상 진행 양상과 자율신경기능검사에서 얻어진 여러 지표(index)와의 연관성 여부를 확인한 보고는 있으나[5,9], 정량적으로 운동 증상의 진행 정도와 각 자율신경검사지표와의 상관성 여부를 확인한 보고는 없다. 최근에는 파킨슨병 외에도 여러 가지 신경계 질환과 당뇨병, 또는 약제에 의한 자율신경 장애의 임상적 중요성이 인식되어, 그에 대한 객관적인 검사 방법 및 지표가 연구되어 왔다.

저자들은 이러한 교감신경계 및 부교감신경계 기능검사의 여러 지표들을 이용하여 파킨슨병 환자의 심혈관계 자율신경기능이상 유무를 정량화하고, 파킨슨병에서 각 심혈관계 자율신경지표와 운동 증상 진행 정도의 연관성을 분석하고자, 본 연구를 시작하였다.

본 연구의 대상이었던 IPD 환자 31명(남자 5명, 여자 26명)은 평균 연령은 65.8세였고 유병 기간은 30.2개월이었다. 연구는 발살바수기를 제대로 수행할 수 있는 환자를 대상으로 하였기에 H&Y 4, 5에 해당하는 환자는 포함되지 않았으며, 일일레보도파등가 용량(daily levodopa equivalent dose)과 약의 효과가 있을 때의 H&Y 지표를 조사하였다(Table 1). 대조군 30명(남자 17명, 여자 13명)의 평균연령은 63.2세로 IPD 환자와 대조군 사이에 연령은 유의한 차이가 없었다(p value=0.229).

IPD 환자와 대조군의 교감신경계 및 부교감신경계 지표에 따른 두 군간의 평균 차이는 Table 2에서 보는 바와 같다. 각 지표 중 E:I ratio (p value=0.009)와 VR (p value<0.001)만이 IPD 환자와 대조군에서 유의한 차이가 관찰되었다. 그러나, 그 외 30:15 ratio, BRSv, PRT, BRSa, SI1, SI3는 두 군 사이에서 유의한 평균차이를 보이지 않았다.

IPD 환자의 임상적 운동 증상의 진행 정도에 따른 자율신경기능 저하를 관찰하기 위하여 H&Y 와 각 자율신경기능지표들의 상관관계를 비교하였다. IPD 환자에서 H&Y 증가에 따라 E:I ratio (p=0.005)만이 유의하게 감소하였다(Table 3).

파킨슨병 환자를 대상으로 한 자율신경기능검사에서 이상 소견이 자주 관찰된다는 것은 이미 여러 저자에 의해 보고된 바 있으며, 심혈관계 자율신경기능의 검사는 여러 방법이 이용되고 있다. 그러나, 현재까지 보고들은 파킨슨병의 진행 과정에서 교감신경계 또는 부교감신경계 검사 지표의 이상에 대해 일치된 결과를 보여주지 못했다[3,6-9,14-20]. van Dijk 등[9]은 파킨슨병(H&Y 1: 7명, H&Y 2: 28명, H&Y 3: 21명, H&Y 4: 10명, H&Y 5: 1명) 환자를 대상으로 Ewing battery [9,21]를 이용하여 심혈관계 자율신경 지표를 측정하였고, 임상적으로 진행된 파킨슨병 환자에서만 자율신경기능검사에서 이상 소견을 보이며 그 중 교감신경계 지표의 이상만이 관찰된다고 하였다. 하지만 직접적으로 파킨슨병 환자의 운동 증상의 정도(H&Y)에 따라 각 자율신경기능지표를 비교하지는 않았다. 한편, 초기 파킨슨병 환자(H&Y≤2)를 대상으로, ¹²³I-metaiodobenzylguanidine을 이용한 심장의 노르에피네프린 수용체를 측정한 보고[16]와 저산소증을 유발한 후 심박동수, 맥파전달시간(pulse transit time), 분당 환기량(minute ventilation)을 측정한 보고[14]에서는 운동 증상이 경미한 파킨슨병 환자에서도 교감신경계 기능이 저하됨을 확인함으로써 초기 파킨슨병에서도 교감신경계의 침범이 있음을 증명하였다. 하지만, 상기 보고들은 대조군의 연령에 대한 보정이 이루어지지 않았으며 검사에 참여한 환자수가 적은 문제점이 있었다. 또한, 자율신경기능검사에서 이미 기립저혈압이 확인된 상당수의 파킨슨병 환자를 연구대상에 포함시켜, 결과의 신빙성은 논란이 될 수 있으며[16], 저산소증을 유발하여 연구를 진행한 점은 윤리적 문제를 야기시킬 수 있다[14].

반면, 운동증상이 경미한 파킨슨병(H&Y≤1.5, 7명) 환자를 대상으로 한 연구[8]에서는, 심초음파 및 24시간 동안 심박동수와 혈압을 기록한 후 Pathfinder 700 software (Delmar Reynolds, Spacelabs Healthcare^® Inc., Snoqualmie, WA, USA)를 사용하여 7가지 부교감신경계 지표를 측정하고, 이소프로테레놀(isoproterenol)과 에피네프린(epinephrine)을 환자에게 주입 후 심장의 수축력 및 심장박출량(cardiac output)을 구하여 교감신경계 지표를 측정하였다. 결과로 운동증상이 경미한 파킨슨병 환자에서 부교감신경계 지표의 이상만이 확인되었다. 저자들은 부교감신경계의 기능 저하가 교감신경계 기능 저하보다 선행한다고 주장하였으며, 교감신경지표의 이상이 보이지 않는 것은 파킨슨병 초기에는 교감신경계가 완전히 손상되지 않아 남아있는 교감신경 섬유가 충분히 자율신경조절을 담당할 수 있기 때문이라고 추론하였다. 하지만, 연구대상의 수가 적고, 교감신경계 및 부교감신경계 지표를 측정하기 위해서 많은 시간과 장비가 필요한 점, 검사가 침습적이며 환자의 활력징후에 영향을 주는 약물을 주입한 점은 임상 의사가 이용하기에 어려움이 있다.

본 연구는, 비침습적이고 간단하게 Finometer^® Pro (Finapros Medical System^® Inc., Amsterdam, Netherlands)를 이용하여 연속적으로 혈압과 심박수를 기록하고 수치화하여 심혈관계의 교감신경과 부교감신경의 기능을 측정하였다. 압반사(baroreflex)는 정맥환류(venous return)가 감소하는 상황에서 심박수와 말초저항(peripheral resistance)을 조절하여 혈압을 일정하게 유지하는 기능을 한다[22]. 발살바수기를 이용한 이러한 압반사의 감수성(baroreflex sensitivity, BRS) 측정은 심혈관계의 자율신경기능을 나타내는 가장 좋은 지표가 될 수 있다. 그 중에서 BRSv는 미주신경감수성 정도를 정량화하는데 널리 쓰여지고 있으며, 그 값이 클수록 부교감신경계의 기능 저하가 심함을 의미한다. 압반사에서 교감신경감수성 정도를 정량화하기 위해서는 PRT [11]를 이용하여 BRSa를[13] 측정하며, 값이 작을수록 교감신경계 기능 저하가 심함을 의미한다. PRT (sympathetic index 5, SI5), BRSa (sympathetic index 6, SI6)를 포함한 여섯 가지 교감신경지표(sympathetic index, SI)를 이용하여 교감신경계 기능 저하를 정량화하고, 임상적으로 기립저혈압의 정도와의 상관성 여부를 확인한 보고에 따르면[12], 모든 SI는 교감신경계 지표로서 의미가 있었고, 그 중에서 SI3이 임상적으로 교감신경계의 기능 저하와 상관성이 있었으며, SI1이 그 뒤를 따랐다. 본 연구에서 사용한 SI3와 SI1는 그 값이 클수록 교감신경계의 기능 저하가 심함을 의미한다.

본 연구에서는 위와 같은 교감신경계 및 부교감신경계 지표들을 이용하여 비교적 운동 증상이 심하지 않은 IPD 환자의 심혈관계 자율신경기능 저하에 대해 확인하고, 각각의 자율신경계 지표가 가지는 임상적 의미에 대해 확인하고자 하였다. H&Y 1-3의 IPD 환자를 대상으로 교감신경계 및 부교감신경계의 여러 지표들을 이용하여 비교한 결과, 부교감 신경계 지표인 VR, E:I ratio에서만 의미 있는 기능 저하가 관찰되었다.

IPD 환자의 부검 상 시상하부, 배측미주운동신경핵(dorsal motor nucleus of vagus), 청색반점(locus coeruleus), 척수의 중간외측세포기둥(intermediolateral cell column) 등 중추 자율신경계에서 루이체(Lewy body)가 발견되었다[23]. 또한, 교감 및 부교감신경절 신경원과 부신 수질에서도 루이체가 발견되었으며 연접 후의 효과기(effector)와 신경 말단에 있는 아드레날린 수용체의 과감수성 등 말초성 변화도 보고되었다[24,25]. 본 연구에서는 부교감신경계 지표만이 운동 증상이 경미한 초기 IPD 환자에서 대조군과 차이를 보였고, 이는 조직학적으로 초기 IPD의 자율신경계 침범은 부교감신경계를 담당하는 배측미주운동 신경핵의 퇴행성 변화가 다른 병변보다 두드러지게 발생할 가능성 및 파킨슨병 초기에는 교감신경계 기능 저하가 완전하지 못하여 남아 있는 교감신경섬유가 충분히 자율신경조절을 담당할 가능성[8]이 고려될 수 있다.

파킨슨병 환자에서 질병의 임상 진행 양상과 자율신경기능 지표와의 연관성 여부에 대해서는 보고되었으나[5,9], 정량적으로 운동 증상의 진행 정도와 각 자율신경기능지표와의 상관성 여부를 확인한 보고는 없다. 이에 본 연구에서는 IPD 환자에서 각 교감신경계 및 부교감신경계 지표를 이용하여 H&Y와의 상관관계 여부를 정량적으로 확인하려 하였다. 본 연구 결과로는, IPD 환자의 운동 증상이 진행할수록 E:I ratio는 유의하게 감소하였다. 이에 각 자율신경기능지표 중 환자의 운동증상의 진행 정도를 파악할 수 있는 지표는 E:I ratio로 유추할 수 있다.

본 연구는 다양한 자율신경계 기능 저하를 동반한 질환에서 사용되고 있는 교감신경계 및 부교감신경계 지표를 이용하여 비교적 운동 증상이 심하지 않은 IPD 환자의 심혈관계 자율신경기능을 확인하였고 IPD의 운동 증상의 진행 정도와 각 지표의 상관성 여부를 정량적으로 확인하였다는 점에서 그 의의가 있다. 또한 본 연구에서 사용한 발살바수기 등은 임상의사가 비침습적으로 비교적 쉽고 짧은 시간에 시행할 수 있다는 점에서 유용성이 있다.

하지만 이 논문에서도 여러 가지 제한점이 있다. 첫째, 항파킨슨약이 자율신경기능검사에 영향을 미치는 점을 고려하지 못하였다. 파킨슨병 환자에서 항파킨슨약이 자율신경계 이상을 초래한다는 이전 보고들이 있다[26,27]. 하지만 본 연구는 후향적으로 시행하여 항파킨슨약을 중단하고 자율신경기능검사를 시행 및 각 지표를 측정하는 것이 불가능하였다. 둘째, Scales for Outcomes in Parkinson's disease-Autonomic [28] 및 composite autonomic symptom scale [29]을 이용한 환자의 자율신경계 증상의 심한 정도가 이 연구에서 고려되지 않았다. 하지만 본 연구 진행 당시 간단한 문답을 시행하여 기립저혈압을 포함한 심혈관계 자율신경 증상이 없는 환자를 선별하여 연구를 진행하였다. 셋째, 반사성실신 환자를 본 연구의 대조군으로 하였으며, 이는 자율신경기능검사에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 하지만 반사성실신 환자 중 CASS에서 심혈관계 지표가 정상인 환자를 선별하여 자율신경 기능검사에 미치는 영향을 최소화하였다.

추후 전향적으로 많은 수의 파킨슨병 환자를 대상으로 각 자율신경기능지표와 자율신경계 증상, 그리고 임상적으로 운동 증상의 진행 정도와의 상관성을 확인하는 노력이 필요하다. 또한, 자율신경기능검사 및 지표에 영향을 주는 약물에 대한 보정이 필요하며 항파킨슨약이 각 교감신경계 및 부교감신경계 지표에 미치는 영향을 확인하고, 파킨슨병 환자의 자율신경계에 미치는 영향을 정량화하는 것이 추후 연구 과제이다.