DIP는 특발 파킨슨병 다음으로 흔한 파킨슨증이다. DIP는 하기의 세 가지 특징을 가진 파킨슨증으로 정의된다. 첫째, 도파민을 차단하거나 혹은 도파민을 고갈시키는 원인 약제를 복용한지 6개월 이내로 증상이 발생하였다. 둘째, 원인 약제 복용 이전에는 파킨슨증이 없었다. 셋째, 원인 약제를 중단하고 나서 6개월 이내로 증상이 호전되었다[5]. 하지만 도파민운반체 영상에서 정상 결과를 보인 DIP 환자가 유발 약제의 중단 이후로 9개월 동안 파킨슨증이 지속되었다는 한 보고에서는, 유발 약제의 중단 이후 경과 관찰을 하는 기간을 최소 1년 정도로 잡아야 한다고 주장하였다[7].

나이가 들수록 도파민의 농도가 감소하고 흑질 세포가 변성되기 때문에 나이는 DIP의 가장 분명한 위험인자이다. 그리고 에스트로겐이 도파민수용체의 표출을 억제하기 때문에 여성이 위험인자로 알려져 있다. 또한 도파민수용체차단제를 복용하는 모든 환자에서 DIP가 발생하지는 않기 때문에 일부 유전인자도 관여하는 것으로 알려져 있다[8]. 조현병 환자들을 대상으로 한 유전자 전체 검사(genome-wide screening)에서 감마아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA)수용체의 신호전달과 연관된 유전자들이 도파민수용체차단제로 유발된 지연이상운동증(tardive dyskinesia)을 발생시킨다는 보고는 특정 유전인자가 DIP와 지연이상운동증에 잘 걸리게 한다는 사실을 입증한다[9].

DIP는 처음에는 정형 항정신병약물을 사용하는 환자의 4-40%에서 발생한다고 여겨졌으나 그 외에도 칼슘채널길항제, 비정형 항정신병약물, 항구토제, 항경련제, 항우울제, 항부정맥약 등 다양한 약제들에서도 보고되고 있다(Table 1) [6,10]. 정형 항정신병약물과 칼슘채널길항제에 의한 DIP의 발생 빈도가 줄어들고 있음에도 불구하고, 최근 DIP의 발생률은 전 세계적으로 계속 상승하고 있다. 최근에 보고된 전 세계적 역학 연구에 의하면, DIP는 유럽 대륙의 75세 이상의 남자에게서 흔하게 발생하였고, 설피라이드(sulpiride)와 할로페리돌(haloperidol)이 가장 흔한 유발 약제로 밝혀졌다[11]. 국내에서 가장 많이 사용되는 유발 약제로는 항구토제와 위장관운동조절제(레보설피리드[levosulpiride], 메토클로프라미드[metoclopramide], 이토프리드[itopride], 68.40%), 비정형 항정신병약물(리스페리돈[risperidone], 38.21%), 정형 항정신병약물(할로페리돌[haloperidol], 23.66%) 순으로 보고되었다[10]. 이전의 전향적 연구에서 유발 약제에 노출된 환자가 DIP의 증상을 나타내기까지 걸리는 시간을 조사하였는데, 정형 항정신병약물에 노출된 환자가 가장 짧은 시간이 소요되고 칼슘채널길항제에 노출된 환자들이 가장 오랜 시간이 걸린다고 하였다. 또한 파킨슨증이 지속되는 기간 또한 칼슘채널길항제에 노출된 환자들이 가장 긴 것으로 보고하였다[12].

DIP가 발생하는 기전은 특발 파킨슨병에서 기저핵회로(basal ganglia circuit)의 변화가 일어나는 것과 비슷하다. 도파민수용체차단제에 의해서 선조체의 D2도파민수용체가 차단되면 직접 경로(direct pathway)에는 변화가 없이 GABA와 enkephalin을 포함한 선조체신경을 통한 간접 경로(indirect pathway)가 탈억제(disinhibition)되고 이어서 시상하핵(subthalamic nucleus)이 탈억제된다. 이는 내측 창백핵/흑질그물부(globus pallidus interna/substantia nigra pars reticulata)의 억제성 투사(inhibitory projection)를 강화시켜서 시상-피질 투사(thalamo-cortical projection)의 GA BA를 생산하 는 신경세포의 억제(GA BAergic inhibition)를 증강시키고, 이는 파킨슨증을 유발하게 된다(Fig. 2) [8].

DIP를 PD와 임상적으로 구분하기는 쉽지 않다. 우선 병력 청취상에서 짧은 시간 내에 유발 약제에 노출된 병력을 찾아낸다면, 이후의 감별 진단에 있어서 많은 도움을 얻을 수 있다. DIP는 PD보다 고령의 여성에게서 흔하게 발생한다. 흔히 DIP에서는 떨림이 없고 대칭적인 운동완만과 경축이 대표적인 증상이라고는 하지만, 임상 현장에서는 반드시 그렇지만은 않다. 실제로 30-50%의 DIP 환자들은 비대칭적인 파킨슨증과 안정떨림을 보인다[8]. 그 외 파킨슨병과 구별할 수 있는 증상으로는 체간(axial) 강직, 체위 혹은 활동떨림을 포함한 다양한 양상의 떨림, 하반신보다는 상반신 증상이 심하다는 특징, 보행장애보다는 가면얼굴이 흔하다는 특징이 있을 수 있다. 또한 떨림은 선택 도파민수용체차단체보다는 아미오다론(amiodarone)이나 칼슘채널길항제에서 더 흔하게 발생하는 경향이 있다. DIP에서 가장 특징적인 증상은 입혀저작증후군(bucco-linguo-masticatory syndrome), 국소근긴장이상증(focal dystonia), 상동증(stereotypy), 좌불안석(akathisia) 등의 다른 지연이상운동증이 장기적으로 지속될 수 있다는 점에 있다.2 비운동 증상 또한 DIP와 PD를 감별하는 데 일부 도움을 줄 수 있다. DIP 환자와 비교하였을 때에 PD 환자에게서 비운동 증상 척도(non-motor symptoms scale) 점수가 유의하게 더 높았고,13 세부 항목으로는 소변 증상, 주간과다졸림증, 렘수면행동장애, 하지불안증후군, 집중력 저하, 후각 저하, 성기능 저하, 변비 증상 등이 PD 환자에게서 유의하게 높은 것으로 나타났다[13,14]. 이 중 여러 연구에서 밝혀졌듯이 DIP와 PD를 구별할 수 있는 가장 명확한 비운동 증상은 후각 저하인 것으로 나타났으나, 이 역시 진단적 확실성을 보장하는 생체표지자(biomarker)로 보기에는 어렵다[1].

DIP의 징후는 유발 약제를 시작한 이후로 아주 빠르면 젊은 환자에서는 24시간에서 48시간 이내에, 노인 환자에서는 96시간 이내에 발견할 수 있는 것으로 알려져 있다. 통상 DIP의 증상은 유발 약제를 시작한 초기에 나타나기 때문에, 임상적 추적 관찰의 주기는 유발 약제를 시작한 후 첫 3개월이 지나거나, 유발 약제의 용량을 증가시킨 이후로는 점차 줄여 나가도 되겠다[1].

DIP에서 가장 중요한 치료 방책은 반드시 필요하지 않은 원인 약물의 사용을 피하는 예방 요법이다. 이에 따라 임상의들은 DIP를 유발할 가능성이 있는 약제를 사용하는 환자들의 초기 이상 증상을 면밀히 추적 관찰해야 하며, 관련 증상이 발생하면 해당 약제를 감량 혹은 중단하거나 다른 약제로 바꾸는 등의 빠른 조치가 필요하다. 고령자, 다양한 약제의 장기 사용, PD와 관련된 유전자 이상이나 가족력을 가진 환자에서는 특별한 주의가 요구된다.

하지만 모든 DIP 환자가 유발 약제를 끊을 수 있는 것은 아니다. 특히 정신증(psychosis)이 심한 경우에는 약물을 줄이거나 끊는 것이 쉽지 않다. 정형 항정신병약물의 용량을 감량한 이후로 정신증이 심해지면 도파민수용체에 낮은 친화력을 갖는 비정형 항정신병약물로 대체하는 방법이 권장되고 있으나, 상대적으로 고가의 비정형 항정신병약물을 투여하는 일도 어려울 때가 있다. 그러한 경우에는 일반적으로 PD 치료제가 임상에서 이용되고 있는데, 레보도파나 도파민작용제(dopamine agonist)는 정신증을 악화시킬 수 있는 위험이 있으므로 잘 사용되지 않고 있으며, 항콜린성 약물(trihexyphenidyl, benztropine, procyclidine)을 대체로 사용해 볼 수 있다. 도파민수용체차단제는 도파민 회전율(dopamine turnover)을 증가시키는데, 항콜린성 약물은 티로신수산화효소(tyrosine hydroxylase)의 활성도를 감소시킴으로써 증가된 도파민 회전율을 억제할 수 있다. 또한 도파민을 신경말단으로 재흡수하는 것을 막아줘서 파킨슨증을 완화시킬 수 있다[1]. 하지만 노인에게서 항콜린 효과에 따른 부작용을 야기할 수 있기에 실제로 사용하는 데에는 여러 가지 제한점이 있다. 항콜린성 약물의 사용은 항정신병약물의 혈장 농도를 감소시키거나 효과를 방해할 수 있어서, 조현병 환자에서는 양성 증상을 악화시킬 수도 있다. 이러한 이유로 항정신병약물을 복용하는 환자들에게 DIP를 예방하기 위한 예방적 항콜린성 약물의 사용은 권장되지 않고 있다[15]. 아만타딘(amantadine)은 항콜린성 부작용을 견디기 힘든 노인의 DIP 환자에게 추천되는 약물이다. 기존의 여러 연구에서 항콜린성 약물과 아만타딘의 효과를 비교하였으나, 임상적 효과는 대부분 큰 차이가 없었고, 아만타딘이 항콜린성 약물에 비하여 부작용의 발생 빈도가 다소 낮은 것으로 보고되었다[1]. 따라서 항콜린성 약물의 중추성 이상반응 때문에 투약을 할 수 없는 노인에서는 비교적 항콜린성 효과가 약한 아만타딘의 투여가 대안이 될 수 있겠다. 하지만 DIP 환자들은 이러한 파킨슨병 치료제에 대한 반응성이 PD에 비해서는 좋지 않다. 또한 PD 환자에게서 운동 치료의 효과는 널리 알려진 사실이나, 아직 DIP 환자들에게 있어서는 그 효용성이 입증되지 않은 상태이다[1]. 그럼에도 불구하고 DIP의 약물적 치료 효과가 제한적이기 때문에 운동과 물리 치료 요법도 추천해 볼 수 있겠다.

이미 증상이 발생한 환자들이 앞서 기술한 바와 같이 몇몇의 가설을 토대로 유발 약제의 중단 이후에도 증상이 회복되지 않는 경우들이 있어서, 임상의들은 반드시 필요한 약제만 사용을 하고, 파킨슨증을 유발할 가능성이 있는 약제를 사용할 시에는 환자들에게 DIP에 대한 정보를 전달한 이후 해당 증상이 발생하였을 시에는 발빠른 조치가 필요하겠다. 특히 불안, 불면, 어지럼증, 소화불량을 가진 노인 환자들에게 부적절한 이유로 도파민수용체차단제나 칼슘채널길항제를 쉽게 처방하는 일은 피해야 한다. 특히 상기의 증례 보고에서 언급되었듯이 신경과에서 자주 사용하는 약물인 발프로산과플 루나리진 등도 DIP를 유발하는 약물이며, 신경과 의사 중에서도 DIP를 PD로 오진하는 사례가 많음을 고려하였을 때에, 파킨슨증을 유발할 수 있는 약제에 대한 올바른 인지가 사전에 반드시 필요하겠다. DIP가 진단된 이후에도 대략 46.6%의 환자들이 치환 벤즈아마이드계(substituted benzamides) 소화제(levosulpiride, metoclopramide, itopride)를 여전히 처방받고 있는 국내 실정을 고려하였을 때[10], 상기 질병에 대한 지속적인 교육과 홍보가 과를 불문하고 모든 임상의들에게 반드시 필요한 상태로 생각된다. 그리고 임상적으로 DIP와 PD의 구분이 어렵기에, 단순히 유발 약제만 끊으면 증상이 호전될 DIP 환자들에게 불필요한 PD 치료제를 장기간 처방하는 사례가 많으므로, 임상적으로 PD를 진단하기 전에는 반드시 환자가 복용 중인 약물에 대한 정확한 확인이 필요하겠다. 또한 임상의들은 필요시에 도파민운반체 영상 등의 적절한 진단적 도구를 이용하여 DIP를 제대로 진단할 수 있는 능력을 함양하여야 할 것이다.