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임신 중 발생한 뇌정맥혈전증 환자에게서 혈소판증가증과 동반되어 확인된 Janus kinase 2 valine-to-phenylalanine 돌연변이

Abstract

A 30-year-old woman in her first pregnancy was admitted with headache and horizontal diplopia indicating left abducens nerve palsy. Brain magnetic resonance imaging revealed a cerebral venous thrombosis. She had thrombocytosis in the peripheral blood, and a genetic test for thrombocytosis revealed the presence of the valine-to-phenylalanine (V617F) mutation of the Janus kinase 2 (JAK2) gene. Treatment with low-molecular-weight heparin resolved her symptoms of headache and diplopia. The presence of genetic disorders such as the JAK2-V617F gene mutation should be assessed in patients with cerebral venous thrombosis and coexisting thrombocytosis.

뇌정맥혈전증(cerebral venous thrombosis)은 전체 뇌졸중의 1% 이내에 해당하는 드문 질환으로 대뇌정맥굴 혹은 심부대뇌정맥에 혈전이 발생하여 두통 및 다양한 신경학적 증상을 유발할 수 있다. 뇌정맥혈전증의 위험인자로는 항트롬빈III나 C-단백질, S-단백질의 결핍, 고호모시스테인혈증, 임신, 피임약 복용, 악성 종양, 두개내감염 등이 있다. 야누스키나아제(janus kinase 2, JAK2)는 티로신인산화효소(tyrosine kinase)의 일종으로 조혈기능에 관여하는 유전자로, JAK2 유전자의 valine-to-phenylalanine (V617F) 돌연변이는 진성적혈구증가증, 본태혈소판증가증과 같은 골수증식성질환을 초래하고 혈전색전증의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다[1]. 연구자들은 첫 임신 중 갑작스럽게 복시와 두통을 호소한 환자에게서 뇌정맥혈전증을 진단하였으며 동반된 본태혈소판증가증에 대한 검사 중 JAK2-V617F 돌연변이를 확인하였기에 증례보고하는 바이다.

증 례

특이 과거력 없는 임신 9주차 30세 여성이 두통 및 복시증상을 주소로 응급실에 내원하였다. 첫 임신이었으며 기존에 유산이나 임신유도약물 사용 등의 과거력은 없었다. 두통은 내원 2주 전부터 서서히 발생하여 점차 심해졌으며 내원 2일 전부터는 복시증상이 추가로 발생하였다. 동반증상으로 구토나 발열은 없었으며 두부외상 과거력도 없었다. 내원시 시행한 신경학적 진찰에서 의식은 명료하였으나 정면 주시시 좌안의 내측편위 소견을 보였으며 좌측 주시시 좌안의 외측 주시마비를 확인할 수 있었다. 우안에서는 안구운동장애가 관찰되지 않았다. 다른 신경학적 진찰과 안과적 진찰에서도 좌안의 외측 주시마비 이외 특이 이상소견은 없었다. 수평 비교차복시이면서 좌측 주시시 악화되었기에 좌측 6번 뇌신경 마비를 의심하였으며 관련 병변을 확인하기 위하여 시행한 뇌 자기공명영상 T1, T2 강조영상에서 좌 내대뇌정맥(left internal cerebral vein), Galen정맥, 직정맥동(straight sinus), 좌 횡정맥동(left transverse sinus)까지 이어지는 정맥동내 혈전(Fig. 1)을 확인하여 뇌정맥혈전증을 진단하였다.
본 환자는 최초 응급실 내원시 시행한 전혈구검사 결과에서 혈색소 14.1 g/dL (참고치: 11-16 g/dL), 백혈구 16,980/μL (참고치: 3,700-9,000/μL), 혈소판 612,000/μL (참고치: 130,000-370,000/μL)로 백혈구와 혈소판의 증가소견을 보였다. 프로트롬빈 시간 11.9 sec (참고치: 10.8-12.6 sec), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 35.8 sec (참고치: 28.2-39.2 sec)은 참고치 범위 이내였으며 전해질, 혈당, 콜레스테롤, 신장기능, 간기능검사, 소변 결과는 모두 참고치 범위 이내였다. 본 환자가 2005년도에 일시적 복통으로 소화기내과에서 실시한 전혈구검사 결과를 확인한 결과 당시에도 혈소판이 510,000/μL로 참고치에 비하여 높았던 것을 확인하였다. 환자는 임신 이외에 혈전성질환의 위험인자로 여겨질 소견이 없었고 입원 중 발열이나 다른 감염성 질환의 소견도 보이지 않았기에 혈소판증가증과 연관된 정맥혈전증의 가능성을 고려하여 혈액내과 협진 및 추가 검사를 시행하였다. 자가면역검사에서 항핵항체(antinuclear antibody), 항중성구세포질항체(anti-neutrophil cytoplasmic antibody)는 모두 음성이었고, 응고인자검사에서 항트롬빈III 94% (참고치: 83-128%), D-이합체 449.16 ng/mL (참고치: 0-500 ng/mL), 피브리노겐 437 mg/dL (참고치: 235.2-469.5), C-단백질 활성도 101.60% (protein C activity, 참고치: 73-142%)는 모두 참고치 범위 이내에 있었으나 S-단백질 활성도가 27% (protein S activity, 참고치: 50-130%)로 상대적인 감소를 보였다. 혈소판증가증과 연관된 것으로 알려진 JAK2-V617K, JAK2 exon 12, MPL (human c-mpl gene) W515K/L, CALR (calreticulin) exon 9에 관한 유전자검사를 실시하였으며 이 중 JAK2 V617K 돌연변이가 최종 확인되었다. 임신 기간 중 침습적검사에 대한 부담 및 뇌정맥혈전증에 대한 항응고치료를 유지 중이었기에 골수증식성질환 및 본태혈소판증가증 확진을 위한 골수검사는 시행하지 못하였다.
환자는 뇌정맥혈전증에 대하여 항응고치료를 시작하였으며 임산부인 점을 고려하여 저분자헤파린(enoxaparin sodium)을 하루 두 번 피하주사로 투여받았다(1 mg/kg, 2 times/day). 입원 초기에 호소하던 두통은 경구진통제 복용으로 잘 조절되었으며, 다른 두개내압 상승 소견은 보이지 않아 만니톨과 같은 삼투성 이뇨제는 사용하지 않았다. 저분자헤파린 투여 후 환자는 점진적으로 두통과 복시 및 안구운동장애의 호전을 보였으며 입원 11일째에는 복시증상이 완전 소실되었다. 입원 12일째 추적 뇌 자기공명영상(Fig. 2)을 시행하였으며 기존의 좌 내대뇌정맥, Galen정맥, 직정맥동과 좌 횡정맥동에 걸쳐 있던 광범위한 혈전이 감소된 것을 확인하였다. 입원 13일경 환자는 특이증상 없이 퇴원하였고 치료적 목적으로 저분자헤파린을 이후의 임신 기간 동안 본인이 직접 피하주사로 지속 투여하기로 하였다. 퇴원 이후 본원 외래에서 3개월까지 추적 관찰하였으며 다른 증상의 악화나 후유증의 발생은 없었다.

고 찰

뇌정맥혈전증은 뇌정맥굴 및 심부대뇌정맥의 혈전으로 인하여 두통, 구토, 유두부종 및 의식저하, 경련, 인지장애, 마비 등을 유발할 수 있다. 본 증례의 경우 젊은 임산부로서 두통과 함께 좌안 외전신경마비를 통한 수평복시가 발생하였다. 대뇌혈전증과 연관되어 다양한 뇌신경마비의 발생이 보고된 바 있으며 외전신경마비의 경우 정맥폐색으로 인한 뇌압의 상승이 주된 원인으로 알려져 있다.
본 뇌정맥혈전증 환자의 경우 임신 중이었으며 초기 혈액검사상 혈소판증가증 소견이 동반되어 있었다. 임신 중에는 혈소판증가증이 있을 수 있으나 2005년도의 혈액검사 소견에서도 혈소판증가증이 있었고, 드문 합병증인 대뇌혈전증이 발생하였기에 동반된 혈액학적 기저질환의 가능성에 대한 검사들을 실시하였고 유전자검사에서 JAK2-V617F 돌연변이를 확인할 수 있었다. JAK2는 티로신인산화효소의 일종으로 사이토카인 신호전달을 매개하는 중간물질이다[2]. 적혈구형성인자(erythropoietin)나 혈소판형성인자(thrombopoietin)가 세포막 수용체와 결합하면 JAK2가 인산화되면서 활성화되고 세포내 신호전달을 증폭시킨다. 이는 다시 조혈전구세포의 증식과 분화를 촉진하여 결과적으로 혈구세포를 증가시킨다. JAK2-V617F 돌연변이는 617번 코돈의 발린이 페닐알라닌으로 치환된 경우를 뜻하며 조혈성장인자수용체의 신호전달을 강화시켜 진성적혈구증 가증 및 본태혈소판증가증과 같은 골수증식성질환의 발생을 유발하는 직접적인 원인으로 작용한다. JAK2-V617F 돌연변이는 진성적 혈구증가증 환자의 97%, 본태혈소판증가증 환자의 50-60%에서 확인되며, 병리기전과 직접적인 연관성을 지니기에 골수증식성 질환의 주요 진단기준 중 하나이다[3]. 정상인에서 JAK2-V614F 돌연변이의 빈도는 아직까지 대규모연구가 부족하고 검사방법에 따라 차이를 보이고 있으나 매우 드물다(<0.2%)는 보고가 주를 이루며, 드물게 골수증식성 질환의 소견이 없으면서 JAK2-V614F 돌연변이를 지니고 있는 경우에도 추적관찰을 해보면 골수증식성질환의 발생 위험도가 높았다[4,5].
JAK2-V617F 돌연변이와 혈전질환의 관계는 아직까지 분명치는 않으나 여러 연구 결과들에서 관련성을 제시하고 있으며, 특히 내장정맥혈전증(splanchnic vein thrombosis) 환자들의 경우 높은 비율(12-74%)로 JAK2-V617F 돌연변이가 발견되는 것으로 알려져 있다[1,2]. 뇌정맥혈전증을 대상으로 조사한 경우 약 5-14%의 환자들에서 JAK2-V617F 돌연변이가 보고된 바 있다[6,7]. 최근 한 연구에서는 뇌정맥혈전증 환자 125명에서 7명(5.6%)의 JAK2-V617F 돌연변이를 확인하였고, 해당 JAK2-V617F 돌연변이 환자 중 2명에서 추적기간 동안 4번의 정맥혈전질환 재발이 발생하여 JAK2-V617F를 가진 경우 재발 위험도가 더욱 높을 수 있음을 시사하였다[8]. JAK2-V617F 돌연변이가 직접적으로 혈전질환을 유발하는지, 아니면 JAK2-V617F 돌연변이로 인한 골수증식성 질환이 혈전형성의 위험인자로 작용하는지는 아직까지 명확치 않다. 본 증례의 경우 S-단백질 활성도가 저하된 소견도 확인되었으나 저분자헤파린을 사용한 이후 측정된 값이었으며 임신 중에는 생리적인 S-단백질 활성도 저하가 나타나며 혈전질환의 급성기에 시행한 응고인자 검사들은 결과의 재현도와 신뢰도가 낮은 것으로 알려져 있기에 뇌정맥혈전증과의 연관성을 제시하기는 어려웠다[9]. 환자는 연고지가 가까운 병원에서 진료를 지속하기를 희망하였기에 추적검사는 실시하지 못하였다.
뇌정맥혈전증의 치료로는 일반적으로 항응고제의 투여가 추천되며, 와파린은 임산부에게 투여시 기형성이 있어 대안으로서 저분자헤파린을 투여하였다. 저분자헤파린의 경우 태반을 통과하지 않으며 모유로도 배출되지 않기에 피하투여의 어려움과 제왕절개와 같은 시술 시 출혈위험을 제외한다면 임신 중에도 비교적 안전한 것으로 알려져 있다(임부투여안전성 B). 아직까지 JAK2-V617F 돌연변이를 동반한 뇌정맥혈전증 환자의 경우 언제까지 항응고제를 사용하여야 하는지, 장기적인 투여가 필요한지에 대하여는 명확히 알려진 바가 없다.
임신시 정맥혈전질환의 발생은 흔하지 않으나 치명적 결과를 초래할 수 있으며 주요 주산기 사망원인 중 하나이기에 관련 증상이 나타났을 경우 정확한 진단과 빠른 치료가 필수적이다. 임신 및 주산기 정맥혈전증의 발생은 다양한 생리적 변화 및 운동량 감소 등에 기인하기도 하지만 제5인자: R506Q변이, 제2인자: G20210A변이, 프로트롬빈유전자변이, 항트롬빈III나 C-단백질, S-단백질의 결핍, 항인지질항체 증후군, 본태성혈소판증가증과 같은 혈전성향 증 소견들이 확인되는 경우가 드물지 않으며 연구에 따라서는 50%까지도 보고된 바 있다[10]. 이러한 혈전성향증이 있을 경우 정맥혈전증의 재발 위험이 높고 이에 대한 질환특이적 치료와 예방 계획의 수립이 요구되기에 자세한 과거력 청취와 신체검사, 이상검사 결과들에 대해 신중한 고찰을 통하여 동반 위험인자 및 기저질환의 가능성에 대하여 신중히 접근하는 것이 필요하겠다.

REFERENCES

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Figure 1.
Brain MR images at admission. Axial T1-weighted (A), T2-weighted (B) and sagittal T1-weighted images (C) show hyper-intensity (white arrow) in left transverse sinus and straight sinus which is typical finding of cerebral venous thrombosis. MR; magnetic resonance.
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Figure 2.
Brain MR images on the 12th day of hospitalization. Axial T1-weighted (A), T2-weighted (B) and sagittal T1-weighted images (C) show resolution of the hyper-intensity in left transverse sinus and straight sinus. MR; magnetic resonance.
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