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과수면증으로 발현한 항Ma2뇌염

Abstract

Anti-Ma2-associated encephalitis is one of the paraneoplastic neurological syndromes. It has been shown to be associated with various neoplasms, mainly testicular, lung, and breast cancers. Most patients with anti-Ma2-associated encephalitis present limbic-diencephalic-brainstem dysfunctions such as seizure, mood disorder, excessive daytime sleepiness, and ophthalmoparesis. Some patients develop symptoms indicating the multifocal involvement of the limbic system, diencephalon, or brainstem. However, there are few case studies of anti-Ma2-associated encephalitis presenting as isolated hypersomnia. We report a case of anti-Ma2-associated encephalitis presenting as hypersomnia.

항Ma2뇌염은 신생물딸림신경학증후군(paraneoplastic neurological syndrome, PNS)의 하나로 특히 고환암과 관련이 깊고, 주로 변연계, 시상하부 또는 뇌간을 침범한다고 알려져 있다[1,2]. 62%의 환자에서 종양이 진단되기 전에 신경계 증상이 선행하며[2], 그 증상은 침범 부위에 따라 다양하게 나타날 수 있다. 변연계가 연관되면 단기기억장애, 혼돈 또는 인지기능의 저하를 보일 수 있고, 시상하부를 침범한 경우 심한 주간 졸림, 허탈발작, 입면기 환각같은 증상이 나타날 수 있다. 뇌간을 침범한 환자에서는 안구운동 이상이 나타나기도 한다[2,3]. 이러한 증상은 흔히 한 환자에게 같이 나타나며, 이는 다발 병변을 의미한다.
저자들은 과수면이 주증상인 항Ma2뇌염 환자를 경험하여, 국내에 처음으로 보고하고자 한다.

증 례

66세 여자가 2개월 전부터 발생한 주간과다졸림증으로 왔다. 가족이 보기에도 환자의 수면 시간은 현저히 증가하여 최근 2개월 동안에는 하루의 절반 정도를 잤으며, 심한 주간졸림증으로 일상 생활에 장애를 겪었다. 버스를 타고 가다 잠들어 목적지에서 내리지 못하는 일이 빈번했고, 병원에 오기 직전에는 주간졸림이 더욱 악화되어 길을 걷다가도 주저앉아 잠들기도 하였다. 병원에 온 당일에도 버스를 기다리던 중에 잠이 든 후 주위 사람이 깨워도 일어나지 않아 본원 응급실로 이송되었다. 응급실 도착 당시 의식은 기면(drowsy) 상태였으나, 이후 점차 명료해졌으며 지남력은 양호하였다. 과거력에서 당뇨병과 감각신경성난청이 있었으나, 허탈발작(cataplexy) 이나 뇌전증발작(epileptic seizure), 기억력저하를 의심할 만한 이상은 없었다. 신체검사에서도 안구운동장애와 운동실조(ataxia)를 포함한 다른 신경계 이상은 없었다.
본원에 도착 했을 때 활력징후는 혈압 140/80 mmHg, 맥박수 82회/분, 호흡수 16회/분, 체온 36.2℃였다. 일반혈액검사에서 백혈구 6,730 /mm3, 혈중 Na 농도 137.1 mEq/L, 혈중 K 농도 4.24 mEq/L였다. 과수면에 대한 평가를 위하여 뇌자기공명영상을 촬영하였으며, 액체 감쇠반전회복(FLAIR) 영상에서 양측 중뇌와 시상하부, 시상과 편도체 부위에서 대칭적인 고신호 강도가 보였다(Fig.). 중추신경계 감염, 탈수초 질환을 포함한 자가면역질환을 감별하기 위한 뇌척수액검사에서 뇌척수액은 투명하였고 압력 150 mmCSF, 백혈구 5 /mm3, 포도당 66.0 mg/dl였으며, 단백질은 78.7 mg/dL로 약간 상승되어 있었다.
뇌자기공명영상 결과를 바탕으로 자가면역뇌염을 의심하여 입원 중 메틸프레드니솔론 1000 mg/일로 5일 동안 정맥 투여하였다. 이후 경구용 프레드니솔론 1 mg/Kg 용량으로 전환하여 투약한 후 단계적으로 감량하였다. 또한 신생물딸림신경학증후군 가능성을 고려하여 복부 및 흉부 전산화단층촬영을 하였으나 종양을 의심할만한 이상은 없었다. 환자는 14일 동안 입원치료 후 주간 졸림증상이 약간 호전된 상태로 퇴원하였다. 퇴원 4일 후 나온 뇌척수액과 혈청을 통한 자가항체검사 결과에서 항Ma2항체가 양성이었으며, Hu, Yo, Ri, CV2/CRMP5, Amphiphysin, Recoverin, SOX1, Titin 같은 항체는 모두 음성이었다. 이후 외래로 다시 온 환자는 경구스테로이드치료에도 지속되는 주간졸림 때문에 여전히 일상 생활에 장애가 있었다. 혈장교환술이나 면역글로불린과 같은 면역요법이나 종양에 대한 추가 검사를 권유하였으나 거부하여 더 이상의 평가는 하지 못하였다. 주간졸림은 점차 악화되어 이후 환자는 요양병원으로 전원되었다.

고 찰

본 증례는 점차 악화되는 과수면으로 발현된 항Ma2뇌염이다. 특히 항Ma2뇌염은 고환암이나 폐암과 관련성이 높다고 알려져 있으며, 여성의 경우 유방암과 연관성에 대한 보고도 있다. 본 환자는 복부와 흉부전산화단층촬영에서 종양의 근거를 찾을 수 없었고 유방암은 환자가 거부하여 충분히 평가하지 못했다. 그러나 이 증례는 변연계뇌염(limbic encephalitis)과 뇌간뇌염(brainstem encephalitis), 신생물딸림항체인 항Ma2항체가 양성이므로 확정적 신생물딸림신경학증후군(definite paraneoplastic neurological disorder)에 해당한다[4].
Dalmau 등[2]이 2004년에 보고한 항Ma2뇌염 환자의 임상 특징 따르면 38명 중 34명이 변연계, 사이뇌(diencephalon) 혹은 뇌간 이상과 관련된 증상을 보였다. 이외에 2명은 소뇌성 운동실조, 2명은 척수증(myeolpathy)이 나타났다. 전체 환자의 74%에서 뇌자기공명영상에서 이상이 나타났고, 이 중 89%에서 변연계나 사이뇌 관련 증상이 나타났다. 종양을 진단받은 환자 34명 중 53%가 고환종자세포암(testicular germ cell tumor)으로 밝혀졌다. 뇌척수액 검사를 받은 32명 중 25명이 이상이 있었으며, 이 중 11명은 뇌척수액 단백과 백혈구 증가, 7명은 백혈구 증가를 동반하지 않은 단백의 증가, 5명은 단백의 증가가 없는 백혈구 증가를 보였다. 나머지 2명은 백혈구와 단백의 증가는 없었지만 올리고클론띠(oligoclonal band) 양성이었다. 신경계 증상이 발생한 환자의 치료 결과를 보면 33%의 환자가 증상 개선, 21%는 장기적으로 증상이 안정되었지만 46%는 증상이 악화되었다. 치료에 따른 신경계 증상 개선과 관련된 요인은 남성, 45세 미만의 연령, 치료 반응성 고환암, 항Ma1항체가 함께 검출되지 않는 경우, 중추신경계에만 병변이 국한된 경우이다[2].
이전에 보고된 항Ma2뇌염 증례에서도 과수면이 주증상이거나 렘수면행동장애와 기면증을 보인 환자가 있었다[5-8]. 이러한 임상 특징은 항Ma2뇌염이 시상하부를 침범하여 오렉신성 뉴론계(orexinergic neuron system) 장애가 유발되어 발생하는 것으로 생각한다. 항Ma2뇌염으로 진단받은 6명의 환자를 대상으로 한 뇌척수액 검사에서 과수면을 동반한 4명은 오렉신(orexin) 농도가 유의하게 감소되어 있었으나 주간 졸림증이 없는 2명은 의미 있는 변화가 없었다[9]. 본 증례도 과수면이 주증상이었으나 환자가 동의하지 않아서 뇌척수액 오렉신(orexin) 측정과 수면다원검사, 수면잠복기반복검사를 추가로 실시하지 못하여 속발성 기면증에 대해서는 평가할 수 없었다.
본 증례와 같이 변연계, 시상하부, 뇌간을 침범한 과수면 환자의 경우 그 원인으로 항Ma2뇌염도 고려해야 하겠으며, 이와 관련된 고환암, 폐암 또는 유방암에 대한 평가가 필요할 것이다.

REFERENCES

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2. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, Posner JB, Blumenthal D, Thiessen B, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain 2004;127:1831-1844.
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3. Ney DE, Messersmith W, Behbakht K. Anti-ma2 paraneoplastic encephalitis in association with recurrent cervical cancer. J Clin Neurol 2014;10:262-266.
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4. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135-1140.
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5. Landolfi JC, Nadkarni M. Paraneoplastic limbic encephalitis and possible narcolepsy in a patient with testicular cancer: case study. Neuro Oncol 2003;5:214-216.
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7. Mathew RM, Vandenberghe R, Garcia-Merino A, Yamamoto T, Landolfi JC, Rosenfeld MR, et al. Orchiectomy for suspected microscopic tumor in patients with anti-Ma2-associated encephalitis. Neurology 2007;68:900-905.
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Figure.
Brain MRIs of patient with anti-Ma2 encephalitis. MRI FLAIR sequences showing high signal intensity in the bilateral mesial temporal lobes and dorsal mesencephalon (A and B). MRI T2-weighted sequences showing high signal intensity in bilateral mesial temporal lobes and hypothalamus (C and D). MRI; magnetic resonance imaging, FLAIR; fluid attenuation inversion recovery.
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