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연축발성장애를 동반한 전신중증근무력증

Abstract

Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease that affects neuromuscular junctions and usually manifests with muscle weakness that exhibits diurnal variability. However, MG can present with atypical symptoms, including very rarely cases presenting with a flaccid type of dysphonia. We report the first case of spasmodic dysphonia with a final diagnosis of generalized MG, which occurred in a 32-year-old female.

중증근무력증(myasthenia gravis)은 신경근이음부시냅스이후막에 있는 아세틸콜린수용체가 자가면역반응으로 인해 차단되거나 파괴됨으로써 초래되는 질환이다. 특징적으로 중증근무력증은 근육의 피로를 보인다. 이 가운데 약 75%에서는 눈꺼풀처짐과 복시가 처음 나타나며, 구음장애나 삼킴곤란 등의 연수마비(bulbar palsy) 증상도 흔히 보인다. 또한 연수마비증상 중 아주 드물게는 발성장애도 나타난다고 보고되어 있다[1]. 그중, 연축발성장애(spasmodic dysphonia)는 발성 중에 후두근육에 영향을 주는 국소근긴장이상으로 인해 나타나는 발성장애로, 음성단절이 특징적으로 보이며 대화를 할수록 악화를 보인다. 그리고 아직까지는 원인이 불명확한 것이 가장 흔하지만 드물게는 뇌손상이나 신경이완제에 의해 발생할 수 있다고 한다[2]. 저자들은 중증근무력증에서 객관적인 검사를 통해 연축발성장애가 동반된 환자를 진단하였으며 중증근무력증 치료 후 효과적인 반응을 보여 보고하는 바이다.

증 례

32세 여자가 3개월 전부터 발성장애 및 전신피로로 왔다. 환자의 증상은 주로 일을 많이 한 경우 그리고 오전보다 오후에 심해지는 일중변동을 보였다. 과거력과 가족력에서 특이한 점은 없었다.
당시 혈압은 110/74 mmHg, 체온 36.3°C, 맥박 74회/분, 호흡 18회/분으로 정상이었다. 신경학적진찰에서 복시나 눈꺼풀처짐은 보이지 않았으나 대화시 악화되는 연축발성장애가 관찰되었다. 그리고 상하지의 근력은 medical research council 4+등급으로 확인되었으며 감각신경검사 및 양측 심부건반사는 정상이었다. 기본혈액검사, 전해질, 간기능 및 소변검사는 모두 정상이었다. 기본혈액검사 및 류마티스인자, 항핵항체 등 기타 자가면역질환 관련검사 및 갑상선기능검사는 정상이었고 혈청 항아세틸콜린수용체항체는 0.01 nmol/L 이하였으며 항Musk항체검사도 음성이었다. 흉부 컴퓨터단층촬영검사에서도 흉선에 특이소견은 관찰되지 않았다. 하지만 반복신경자극검사에서 우측 안륜근(orbicularis oris) 및 승모근(trapezius)에서 저빈도자극 시 10% 이상의 의미 있는 감소반응이 확인되었다(Fig.). 피리도스티그민(pyridostigmine)을 주사하여 호전 여부를 확인하였고, 이 검사에서 환자의 연축발성장애가 뚜렷이 호전되는 양성반응을 보였다. 임상적으로 연축발성장애가 의심되었기에 진단을 위해 연축음성장애 진단에 필수적인 선별검사, 음성검사 및 굴곡형비후두경검사의 3단계과정을 통해 연축발성장애로 진단할 수 있었다. 더 나아가, 음성검사에서는 피리도스티그민검사의 전과 후의 발성장애가 얼마나 호전되는지 확인할 수 있었다. 객관적인 변화를 보기 위해 시행한 음성검사에서 음성파형 내에서 규칙적인 요소와 불규칙적인 요소의 비를 나타내는 잡음대조화음비율(noise to harmony ratio)가 0.339에서 0.130으로 호전을 보였고, 음질의 주기에 대한 불규칙성을 보여주는 주파수변동률(jitter)이 6.040에서 1.411, 음질파형의 강도에 대한 불규칙성을 반영하는 진폭변동률(shimmer)이 8.528에서 3.873으로 의미 있게 호전되는 것을 확인하였다(Table).
위의 검사 결과를 바탕으로 환자를 연축음성장애를 동반한 이중혈청반응음성(double seronegative)중증근무력증으로 진단하였다. 고용량스테로이드(methylprednisolone)치료를 시행하였으며 이후 피리도스티그민과 프레드니솔론을 복용하였다. 치료 후 환자는 사지근력 및 발성장애에 뚜렷한 호전을 보이며 퇴원하였으며 현재까지 증상 없는 상태로 경과 관찰 중에 있다.

고 찰

발성장애는 약 27%의 중증근무력증 환자에서 나타날 수 있는 비교적 흔한 초기 증상이다. 그리고 일반적으로 중증근무력증 환자에서 보이는 발성장애(dysphonia)는 콧소리과다(hypernasality), 음성피로(vocal fatigue), 간헐적인 발성불능(aphonia), 그렁거림(stridor), 성대문부전(glottal incompetence), 음성질(vocal quality)의 변화가 나타나는 이완발성장애(flaccid dysphonia) 등이 드물게 보일 수 있다고 보고되어 있다[1]. 발성장애는 일반적으로 후두암, 성대결절, 되돌이후두신경마비, 후두염 등의 후두(larynx)질환에 의해 발생할 수 있으며, 매우 드물게 중증근무력증에서도 나타날 수 있다. 하지만 발성장애가 주된 증상인 중증근무력증 환자는 매우 드물며 보고된 문헌들은 대부분 성대마비에 의해 호흡부전이 생기거나 중증근무력증위기 등의 증상과 동반되는 경우였다.
1975년에 처음으로 Nieman 등[3]에 의해 발성장애를 가진 중증근 무력증 환자가 보고되었다. 이 환자도 20세 여성이었으며 삼킴곤란 및 콧소리과다(hypernasality)가 있었다. Mao 등[4]도 40명의 발성장애 환자를 보고하였으며 이 보고에서 가장 흔한 임상증상은 쉰소리(hoarseness), 성대의 피로, 음조(pitch)의 조정장애 및 삼킴곤란이 있었다. Liu 등[5]은 1,520명의 중증근무력증 환자를 후향연구를 통해 발성장애가 있는 환자 7명을 보고하였다. 이 문헌에서도 쉰소리, 음조조정장애 및 성대의 피로가 가장 흔하였다고 하였다. 흥미롭게도 이 연구에서는 7명의 환자에게서 음성검사를 시행하였고 피리도스티그민 주사 후 재평가를 하여 언어검사의 가역적인 호전을 증명하였다. 이와 같이 발성장애 환자들이 매우 드물게 있으나 현재까지 발성장애 중 연축발성장애로 온 중증근무력증 환자는 보고된 바가 없다.
연축발성장애는 3단계의 검사를 거쳐 진단을 한다. Possible연축발성장애를 질문지를 통해 선별하는 선별검사, probable연축발성장애를 확인하는 음성검사, 그리고 definite한 연축발성장애를 확진하기 위해 굴곡형비후두경검사를 시행한다[2]. 임상적으로는 환자가 쥐어짜는 듯하게 힘이 들어가는 음성과 함께 음성단절이 대화 중에는 나타나지만 소리를 크게 내거나 속삭일 때는 나타나지 않는 특징이 있다면 연축발성장애를 의심해야 한다. 그 다음 단계로는 음성검사를 통해 세 개의 문장당 한 개 이상의 음성단절이나 타난다면 연축발성장애를 더 강력하게 의심할 수 있다. 마지막으로 굴곡형비후두내시경을 통해 비정상 음성을 일으킬 만한 구조변화가 있는지를 정상적인 호흡, 기침, 헛기침, 휘파람 등의 상황을 유발하여 확인하고 다른 음성질환이 배제되면 연축발성장애로 확진한다. 선별검사와 음성검사에서 연축발성장애가 의심되어도 내시경검사가 시행되지 않으면 확진을 하지 않는다. 그 이유는 내시경검사를 통해 다른 질환으로 진단될 수 있으며 동시에 다른 음성질환과 동반되어 있는 경우가 많기 때문이다. 본 환자는 선별검사 및 음성검사에서 연축발성장애에 합당한 소견을 보였으며, 굴곡형비후두내시경에서도 이차원인이 배제가 되어 연축발성장애로 확진할 수 있었다. 또한 피리도스티그민 주사를 이용하여 성대진동의 안정성을 보여주는 주파수변동률, 진폭변동률 및 잡음대조화음비율 에서 객관적으로 가역적인 수치변화를 보였다.
연축발성장애의 발병원인은 아직 밝혀진 바가 없으며 연축발성 장애는 국소근긴장이상증(focal dystonia)의 한 종류로 후두근육의 억제기능의 감소로 인해 발생한다고 알려져 있다. 한 보고에 따르면 항아세틸콜린항체 및 항MuSK항체음성인 중증근무력증 환자가 오로지 후두근육을 침범하여 발성장애만 있었으며 피리도스티그민 주사에 효과적인 반응을 보였다고 하였다[6]. 본 증례에서도 두 항체가 모두 음성이었으며 후두근육을 주로 침범하였으며 피리도 스티그민 주사에 즉각적인 호전을 보였다. 아마도 두 증례 모두 이 병에서 특이성 높은 항아세틸콜린수용체항체와 항MuSK항체가 음성인 이중혈청반응음성중증근무력증(double seronegative myasthenia gravis)이었기에 다른 신경전달물질이 관여했을 가능성이 있다. 그리고 아직 밝혀진 바가 없는 항체에 의해 후두근육의 억제기능의 감소를 불러오지 않았을까 추측해 볼 수 있으나 기전을 명확히 설명하기 위해서는 중증근무력증과 발성장애에 대해 앞으로 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
또한 이 환자와 같이 이중혈청반응음성중증근무력증은 전체 중증근무력증 환자의 약 10%에서 나타난다고 하며 이들은 항아세틸콜린수용체양성군이나 항MuSK항체양성군의 환자들보다 증상이 경하고 본 증례와 같이 목근육의 약화와 구음장애를 잘 일으킨다고 보고되어 있다[7]. 그리고 이러한 환자군은 치료에 반응이 좋다고 알려져 있어 본 환자와 유사한 점으로 보여진다.
저자들은 발성장애로 온 여자 환자에서 임상증상 및 여러 검사 소견을 통하여 처음으로 연축발성장애와 동반된 전신중증근무력증을 진단하였고, 앞으로는 중증근무력증과 다양한 발성장애에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 생각하여 보고하는 바이다.

REFERENCES

1. Nemr NK, Simões-Zenari M. Ferreira TS, Fernandes HR, Mansur LL. Dysphonia as the primary complaint in a case of myasthenia gravis: diagnosis and speech therapy. Codas 2013;25:297-300.
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2. Yang Y. Spasmodic Dysphonia. Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2010;53:519-526.
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3. Nieman RF, Mountjoy JR, Allen EL. Myasthenia gravis focal to the larynx. Report of a case. Arch Otolaryngol 1975;101:569-570.
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4. Mao VH, Abaza M, Spiegel JR, Mandel S, Hawkshaw M, Heuer RJ, et al. Laryngeal myasthenia gravis: report of 40 cases. J Voice 2001;15:122-130.
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5. Liu WB, Xia Q, Men LN, Wu ZK, Huang RX. Dysphonia as a primary manifestation in myasthenia gravis (MG): a retrospective review of 7 cases among 1520 MG patients. J Neurol Sci 2007;260:16-22.
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6. Renard D, Hedayat A, Gagnard C. Isolated laryngeal myasthenia gravis for 26 years. Neuromuscular Disord 2015;25:153-154.
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7. Zouvelou V, Zisimopoulou P, Rentzos M, Karandreas N, Evangelakou P, Stamboulis E, et al. Double seronegative myasthenia gravis with anti- LRP 4 antibodies. Neuromuscul Disord 2013;23:568-570.
crossref pmid

Figure.
Repetitive nerve stimulation test. These findings demonstrate a significant decrement of compound muscle action Potential amplitude at lower rate stimulation test on right trapezius and orbicularis oculi muscles.
jkna-34-2-138f1.gif
Table.
Result of voice analysis (before and after neostigmine test)
Parameter Before After
MPT (normal: >10 sec) 7.08 sec 8.93 sec
MFR (normal: 80-200 mL sec) 10 mL/sec 60 mL/sec
Subglottic pressure (normal: 5-10 cmH2O) 4.58 cmH2O 7.14 cmH2O
Fo 245.945 252.847
Pitch range 196.00-466.16 207.65-498.88
Maximum loudness 87 dB SPL 98 dB SPL
Jitter (normal: <1.04) 6.040 1.411
Shimmer (normal: <3.81) 8.528 3.873
NHR (normal: <0.19) 0.399 0.130

MPT; maximum phonation time, MFR; mean flow rate, Fo; fundamental frequency, NHR; noise to harmony ratio.