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다발성신경병증 및 뇌경색증으로 발현된 본태성한랭글로불린혈증

Abstract

Cryoglobulinemia is a rare medical condition defined by presence of cryoglobulins in serum and it may cause hyperviscosity syndrome or systemic vasculitis in variable organs including the skin, joints, liver, kidneys, lungs and nervous system. A vasculitic polyneuropathy or mononeuritis multiplex commonly occurs. However, central nervous system complications of cryoglobulinemia including stroke, encephalopathy and seizures are rarely reported. We represent a case of essential cryoglobulinemic vasculitis manifested as a sensorimotor polyneuropathy combined with an acute ischemic stroke attack.

한랭글로불린(cryoglobulin)은 37°C 이하의 저온에서 냉각하면 침전을 일으키고 다시 온도를 상승시키면 가역적으로 용해되는 혈청 단백질로 혈중 내에서 증가된 경우 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia) 이라 칭한다[1]. 한랭글로불린혈증은 드문 질환이며, 림프구증식질환, C형 간염과 같은 만성감염질환, 자가면역질환, 악성종양 등과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다. 반면에 발생 원인을 명확히 알 수 없는 특발성(idiopathic) 혹은 본태성(essential)인 경우도 있다. 한랭글로불린혈증은 과점도증후군(hyperviscosity syndrome)이나 전신 혈관염을 일으키며, 피부, 신장, 말초신경 및 중추 신경, 폐, 간, 심장과 위장관 등 다양한 장기에 침범하여 증상을 나타낸다[1,2].
신경학적 합병증으로는 주로 다발성신경병증, 다발홑신경염(mononeuritis multiplex) 등과 같은 말초신경질환이 흔히 발생하며, 이미 이에 대한 국내 증례 보고가 있지만[3], 한랭글로불린혈증에 동반된 중추신경계 침범은 매우 드물어 국내에서는 아직 보고가 없다. 이에 저자들은 최근 축삭형감각운동다발신경병증 및 뇌경색증이 함께 발현된 본태성한랭글로불린혈증 증례를 경험하여 이를 문헌 고찰과 함께 보고하고자 한다.

증 례

73세 여자가 내원 전일 발생한 갑작스런 구음장애, 삼킴곤란, 양측 얼굴마비증상과 좌측 상하지 위약감이 악화되어 2015년 1월 본원 신경과를 방문하였다. 3년 전부터 간헐적인 미열과 함께 양측 하지 원위부에 갈색 자색반이 발생했다가 없어지는 양상이 반복되었다. 방문 1년 전부터 원인 없이 식사를 못하고 설사하면서 체중이 급격히 감소했고 이와 비슷한 시기에 양측 손과 발의 지속적인 저린 느낌, 감각저하, 통증이 점진적으로 진행하면서 근력 저하가 비대칭적으로 나타났는데, 주로 좌측 손이 심한 편이었다. 그 후 양 측 하지와 우측 상지 원위부의 근력저하도 수개월에 걸쳐 서서히 진행하였다. 고혈압 병력이 있었으나 잘 조절되고 있었고, 이외 당뇨, 간염, 자가면역질환, 암, 음주, 약물남용, 최근 예방 접종에 대한 병력과 가족력은 없었다.
초기 신경학적 진찰에서 구음장애, 삼킴장애, 양측 중추성얼굴마비가 있었고, 다른 뇌신경침범 징후는 없었다. 양측 사지의 원위부위약(Medical Research Council [MRC] grade 3-4)이 관찰되었고, 특히 비대칭적으로 좌측 상하지 원위부 위약이 더 심하였다. 근위축은 비대칭적으로 좌측 상지의 원위부에서 심하게 나타났으며, 부축을 받지 않고 짧은 거리만 걸을 수 있을 정도였다. 감각신경검사에서 양측 상하지의 원위부를 중심으로, 양측 무릎과 손목 이하 부위의 통증, 온도, 진동 감각저하가 관찰되었다. 건반사는 사지 모두에서 감소되었고, 바빈스키징후는 보이지 않았다.
뇌MRI에서 양측 기저핵, 양측 대뇌부챗살(corona radiate), 우측 뇌섬엽 피질(insular cortex)에 급성기뇌경색 병변이 관찰되었다(Fig. 1). MRA, 경두개초음파, 경동맥초음파에서 이와 관련된 두개내큰동맥질환(large artery disease)이나 목동맥질환은 관찰되지 않았고, 심장초음파와 24시간 심전도 검사에서 부정맥, 심장성색전증(cardiogenic embolism)과 관련된 증거는 확인되지 않았다.
사지의 신경전도검사에서 축삭형감각운동다발신경병(axonal sensorimotor polyneuropathy) 소견이 관찰되었다. 특징적으로 양측 척골신경, 정중신경, 경골신경에서 운동신경의 말단잠복기 지연이나 전도속도 감소보다는 운동신경의 복합근활동전위가 크게 감소하였다. 감각신경검사에서도 감각신경활동전위가 소실되거나 진폭의 감소가 뚜렷하게 관찰되었다. 근전도검사에서는 좌측 abductor pollicis brevis, first dorsal interossei, flexor carpi radilais, deltoid, medial gastrocnemius, tibialis anterior muscles에서 탈신경전위(denervation potential)와 다상형 운동단위전위(polyphasic motor unit potential)가 관찰되었다(Table 1).
혈액검사에서 혈색소 감소, 백혈구 및 혈소판의 증가가 관찰되었고, C반응 단백질 및 적혈구 침강속도가 상승하였다. 소변검사에서 단백뇨, 혈뇨, 미세알부민뇨가 관찰되었고, 낮은 혈청 C3, C4 수치를 보였다. 이외 간기능, 신장기능, 전해질, 혈당, 지질 및 혈액응고검사, 항핵항체(ANA, ANCA), 루푸스항응고항체, 류마티스인자, 갑상선기능검사, 비타민 B12, 엽산검사는 정상이었다. 또한 사람면역결핍바이러스(HIV), B형 및 C형 간염바이러스검사는 정상 혹은 음성 반응이었다. 한랭글로불린은 양성 반응을 보였고, 다발성골수종 관련 이상혈청단백의 증가소견은 관찰되지 않았다.
혈관염과 연관된 신경병증이 의심되어 다수의 자색반(Fig. 2A)이 발생한 우측 종아리에서 피부조직검사를 시행하였다. 조직 내 혈관주위에서 염증세포의 침윤이 관찰되었고, 혈관내피세포의 부종과 중성구의 침착이 관찰되어 백혈구파괴성혈관염(leukocytoclastic vasculitis)에 합당하는 소견이었다(Fig. 2B).
만성 C형 간염이나 이외 관련 질환을 동반하지 않은 본태성한랭글로불린혈증으로 진단하였고, 전신적인 혈관염으로 발현하여 다양한 장기를 침범한 결과 축삭형감각운동다발신경병, 급성기뇌경색, 사구체신염이 발생된 것으로 판단하였다. 환자는 고용량 스테로이드 정맥주사치료 후 경구스테로이드제를 지속적으로 복용하면서 자색반, 양측 상하지의 감각이상은 빠른 호전을 보였으며, 퇴원 6개월 후부터 근력도 상당히 회복된 양상(좌측 상지 근위부: MRC grade 4+, 좌측 상지 원위부: grade 4)을 보였다.

고 찰

한랭글로불린혈증은 혈관염과 과점도 증후군에 의한 혈행장애를 유발함으로써 다양한 질환을 일으키는데, 이와 관련된 병태생리는 1933년 Wintrobe와 Buell [4]에 의해 다발골수종 환자에서 처음 보고되었다. 한랭글로불린혈증의 주요 임상증상은 저온에 노출되었을 때 잘 나타나며, 자반증, 관절통, 근위약감 등이 있으며, 침범된 장기에 따라 다양한 양상을 보인다[5].
한랭글로불린혈증은 특징적인 단백의 구성에 따라 세 가지 아형으로 분류된다. 제1형은 단클론 면역글로불린(monoclonal immunoglobulin) 만으로 구성되고, 제2형은 단클론과 다클론 면역글로불린(polyclonal immunoglobulin)이 혼합된 형태이며, 제3형은 다클론 면역글로불린만으로 구성된다. 제1형은 대개 림프구증식질환과 과점도증후군과 연관이 있고, 혈관염, 사구체신염이 호발하는 제2형은 C형 간염과 같은 만성감염질환에 동반되며, 제3형은 주로 자가면역질환에서 관찰된다[1,2,5].
말초신경병증은 주로 제2, 3형에서 관찰되며, 만성 C형 간염도 관련성이 큰 것으로 알려져 있다[6]. 하지만 원인이 명확하지 않은 말초신경병증 환자를 조사한 결과 한랭글로불린혈증이 적지 않은 빈도로 관찰되었다는 기존의 보고도 있으며[7], 본태성한랭글로불린 혈증의 첫 증상으로 말초신경병증이 발현되었던 증례 역시 다수 보고된 바 있다[8].
대부분의 환자에서 말초신경병증은 사지의 원위부를 주로 침범하는 아급성, 대칭성, 감각운동성다발신경병증의 형태로 나타나며, 다발홑신경병을 보이기도 한다. 초기에는 통증과 감각증상이 주로 나타나고, 점차 진행되면서 근위약과 근위축이 발생한다[5,8,9]. 한랭글로불린혈증에서 면역글로불린 복합체와 보체가 침착되면서 주로 작은 혈관을 침범하는 혈관염이 발생하는데, 신경다발막(perineural) 과 신경내막(endoneural) 미세혈관염과 신경섬유의 허혈이 발생하면서 축삭변성이나 탈수초화가 진행되어 말초신경병이 발병한다고 추정된다[5,8,9]. 병리 소견으로 원위부 신경에서 아밀로이드의 침착이나 염증세포의 침윤이 없는 광범위한 축삭변성이 관찰되기도 하고, 전형적인 백혈구파괴성혈관염의 형태를 보인다[5,8,9]. 전기 생리학적 검사에서는 대부분의 환자에서 감각 및 운동신경에서 활동전위의 진폭의 감소를 보이고, 사지 원위부의 근전도검사에서 운동단위전위의 감소와 비정상적 자발신경전위가 관찰되며 주로 축삭성신경병증을 보인다[6,8,9]. 본 증례에서 환자는 전형적인 사지의 감각운동다발신경병증을 동반하였고, 한랭글로불린혈증 이외의 말초신경병증을 일으킬 수 있는 다른 원인들이 배제되었다. 환자의 증상, 임상 경과, 피부조직검사 및 전기생리학적 검사 결과, 스테로이드치료에 효과적이었던 점 등이 모두 기존의 전형적인 증례들과 비교적 잘 부합하는 것으로 판단된다.
한랭글로불린혈증에서 동반된 경련, 뇌병증, 뇌경색, 척수병증 등 중추신경계 침범에 대한 보고는 매우 드물다[1,2,5]. 이 중 가장 비교적 빈번하게 발생하는 뇌경색은 한랭글로불린혈증에 동반되는 혈액의 과점도, 혈소판기능이상과 응고장애, 면역글로불린복합체와 보체 침착에 의한 혈관염에 의해 발생하며[1,2], Serena 등[10]이 다발성뇌경색증과 혈관성치매가 발병한 한랭글로불린혈증 환자의 뇌를 부검하여 다수의 작은 뇌동맥혈관과 신경혈관(vasa nervorum)에서 혈관염 병리 소견을 확인하고 보고한 예가 있다. 본 증례에서 관찰된 양측 기저핵에 동시 발생한 급성기뇌경색 병변은 정확한 원인을 밝힐 수는 없으나, 병변의 발생 위치가 좌우 양측에 대칭적이며, 다른 심인성 혹은 죽상동맥경화성 유발요인이 발견되지 않은 점 등을 종합해 보면, 이 환자에서 발병한 뇌경색증이 한랭글로불린혈증과 밀접한 연관성이 있다고 생각한다.
결론적으로, 저자들은 다발성신경병증 및 뇌경색증으로 발현한 첫 본태성한랭글로불린혈증 증례를 경험하였다. 국내에서 한랭글로불린혈증 관련 신경계 침범에 대한 보고가 드물지만 C형 간염 유병률이 높은 것을 감안하면 한랭글로불린혈증 관련 증례가 드물지 않을 것으로 생각한다. 면밀한 임상 관찰을 통해서 향후에는 더 많은 한랭글로불린혈증 환자들을 발견할 수 있을 것이다.

REFERENCES

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10. Serena M, Biscaro R, Moretto G, Recchia E. Peripheral and central nervous system involvement in essential mixed cryoglobulinemia: a case report. Clinical Neuropathology 1991;10:177-180.
pmid

Figure 1.
Magnetic resonance imaging of brain showed acute ischemic lesions in both basal ganglia (lenticulostriate arterial territories) with T2 hyperintensities. (A) T2 weighted image (B) diffusion weighted image (C) apparent diffusion coefficient image.
jkna-34-2-133f1.tif
Figure 2.
The patient shows pitting edema and multiple, brownish hyperpigmentation of her skin, suggesting maculopapular purpuric patches on both lower extremities (A). Light examination of the skin biopsy of patient’s right leg. It reveals neutrophilic perivascular infiltration with mild leukocytoclasia, indicating neutrophilic vasculitis (H&E, ×200) (B).
jkna-34-2-133f2.tif
Table 1.
Nerve conduction study findings showed asymmetrical anxonal sensorimotor polyneuropathic pattern in a patient with cryoglobulinemic neuropathy
Motor nerve Stimulation site CMAP (mV)
TL (ms)
CV (m/s)
Right Left Right Left Right Left
Median Wrist 4.6 NR 3.25 NR
Antecubital fossa 4.3 NR 7.35 NR 48.8
Axilla 3.8 NR 9.4 NR 58.5
Flatency (ms) 26.5 NR
Ulnar Wrist 10.9 0.6 2.9 2.45
Below elbow 10.3 0.6 6.25 6.55 58.2 48.8
Above elbow 10.1 0.6 7.85 7.8 56.2 72.0
Axilla 9.8 NR 9.05 9.7 66.7 47.4
Flatency (ms) 25.3 27.7
Tibial Ankle NR NR NR NR
Popliteal fossa NR NR NR NR
H reflex (ms) 32.25 30.7
Peroneal Fibular head 5.1 4.3 3.65 3.05
Popliteal fossa 4.8 4.2 5.2 4.55 58.1 53.3

Sensory nerve Stimulation site SNAP (μV)
TL (ms)
CV (m/s)
Right Left Right Left Right Left

Median Finger 18.2 NR 1.95 NR 51.3 NR
Palm 68.9 NR 1.4 NR 53.6 NR
Wrist 16.0 NR 2.7 NR 59.3 NR
Elbow 180.3 77.9 1.25 1.4 72.0
Ulnar Finger 25.1 NR 1.45 NR 62.1 NR
Wrist 29.5 NR 2.85 59.6 NR
Elbow 50.5 17.2 1.45 1.5 82.8
Sural NR 4.8 NR 1.85 NR
Superficial peroneal NR NR NR NR NR NR

CMAP; compound muscle action potential, TL; terminal latency, CV; conduction velocity, NR; no response, SNAP; sensory nerve action potential.