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메켈세포암과 연관된 안구된떨림

Abstract

Ocular flutter is a relatively rare eye movement disorder that refers to occasional bursts of involuntary horizontal oscillation around the point of fixation, characterized by rapid, repetitive, horizontal, symmetrical and sinusoidal oscillation without inter- saccadic interval. It is known to be associated with disorders of the cerebellum and brainstem resulting from various pathological conditions, but it's anatomical and pathophysiological basis remains unclear. Here, we present the case of a patient who had severe ocular flutter associated with Merkel cell carcinoma.

안구된떨림(ocular flutter)은 부적절한 단속운동(saccade)의 한 형태로 수평면(horizontal) 상에서 시선의 고정점(point of fixation)을 중심으로 단속운동간 간격(intersaccadic interval) 없이 빠르고 반복적인 안구 움직임이 발생하는 것을 특징으로 한다[1]. 안구된떨림은 안구간대경련(opsoclonus)과 연관이 있다고 알려져 있으나, 안구간대경련이 상하, 좌우, 회전운동이 포함되어 여러 방향으로 신속운동이 발생하는데 비해 안구된떨림은 수평면 상에서만 신속운동이 발생한다는 점에서 차이가 있다[2].
이러한 증상은 종양, 감염, 독성 대사상태, 약물, 혈관성 질환 등과 같은 다양한 원인에 의해 유발된 뇌줄기(brainstem) 및 소뇌(cerebellum)이상으로 인해 나타난다고 추정되고 있으나[1,2], 그 기전이 정확히 밝혀져 있지 않고 정확한 원인을 알 수 없는 경우도 많은 것으로 알려져 있다[1-3]. 그 중 종양 및 신생물딸림증후군(paraneoplastic syndrome)과 관련된 안구된떨림의 사례로, 소아에서는 안구된떨림이 관찰된 약 50%의 증례에서 신경모세포종(neuroblastoma)과 연관된 신생물딸림증후군과의 연관성을 보고한 연구결과가 있고[3], 성인에서는 신생물딸림증후군을 잘 일으키는 것으로 알려져 있는 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer) 등과 연관된 증례 및 보고가 있다[4,5]. 저자들은 메켈세포암이라는 희귀 피부암 환자에서 이상 신경학적 증상으로 안구된떨림이 나타난 증례를 관찰하였기에 이에 대해 보고하는 바이다.

증 례

74세 여자가 내원 5일 전부터 시작되어 지속되는 어지럼 및 보행장애로 신경과 외래에 내원하였다. 과거력 상 고혈압, 당뇨병 등의 만성질환은 없었고 최근 4주 이내에 발열 및 감염을 의심할 수 있는 증상은 없었다고 했다. 신경학적 진찰에서 환자의 의식은 명료하였고 주시 방향에 관계 없이 수평면 상에서 안구의 불규칙적 단속운동이 반복적으로 관찰되었으며 사지 및 체간으로 저명한 운동실조(ataxia)가 관찰되었다.
일반혈액검사, 화학검사, 뇨검사는 모두 정상이었고 흉부 및 복부방사선촬영 및 심전도검사에서도 정상 소견으로 관찰되었다. 비디오안진검사(videonystagmography)에서 안구된떨림을 확인하였고(Fig. 1), 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 및 자기공명혈관조영술(magnetic resonance angiography)검사를 시행하였으나 특이 소견이 관찰되지 않았다(Fig. 2-A). 흉부 및 복부컴퓨터단층촬영(computed tomography) 및 양전자단층촬영(positron emission tomography) 상에서 왼쪽 겨드랑이 부위에 6.3 cm 크기의 종양이 관찰되었고 생검 결과 상 메켈세포종양으로 확인되었다(Fig. 2-B). 뇌척수액검사(CSF)를 함께 시행하였으며 뇌척수액 압력은 95 mmH2O로 정상 범위 내에 있고 무색 투명하였다. 백혈구 16 mm3로 림프구(lymphocyte) 우세 소견이 관찰되었고 CSF IgG 7.83 mg/dL로 증가되어 있었지만 단백질 수치는 27 mg/dL로 정상범위에 있으면서 항신경원성항체(anti-neuronal antibody, anti-HU, anti-YO and anti-RI)검사 및 항바이러스항체검사에서 이상 소견이 관찰되지 않았다.
치료는 혈액종양내과 협진 하에 수술적 치료 없이 항암화학치료 및 방사선치료를 병행하기로 하였다. 항암제로는 etoposide, cisplatin을 함께 투여하였고 방사선치료는 1회에 300 rad씩 3주에 걸쳐 총 13회 시행하였다. 안구된떨림 증상과 관련해서는 대증요법으로 diazepam 5 mg를 하루 2회 처방하였으며 치료 2주 후, 항암치료 시작 1주일 후부터 어지러운 증상이 호전되기 시작하였고 안구된떨림 역시 소실되었다.

고 찰

안구된떨림은 수평면 상에서 시선의 고정점을 중심으로 단속운동 사이의 간격 없이 평균 10-15 Hz의 속도로 빠르게 움직이는 비정상적 안구운동을 의미한다[1,2]. 1954년 Cogan이 수평안구운동장애를 처음으로 안구된떨림으로 명명한 이래로 뇌간, 소뇌의 다양한 병변 및 신생물딸림증후군과 연계된 증례가 보고되었고 폐암 및 유방암과 연관된 안구된떨림 보고가 비교적 많은 편이나[4-5], 국내에서는 신생물딸림증후군과 관련된 안구된떨림에 대한 보고는 극히 드문 편이다.
신생물딸림증후군에 의한 안구된떨림의 정확한 기전은 아직 밝혀져 있지 않으나 뇌간 및 소뇌 부위의 흥분성 돌발신경원(excitatory burst neurons, EBN), 억제성 돌발신경원(inhibitory burst neurons, IBN) 및 범정지신경원(omnipause neuron, OPN)과 연관된 안구운동조절체계의 이상으로 인해 발생하는 것으로 추정되고, 종양에 의해 생성된 신경전달물질 또는 이상 면역반응에 의해 이러한 신경원들 사이의 불균형이 초래되는 것으로 의심할 수 있다[1-3,6]. 실제로 신생물딸림증후군으로 인해 안구된떨림 증상이 발생한 것으로 의심되는 일부 환자에게서 항신경원성항체(ex. anti-HU 또는 anti-RI)가 관찰되었다는 보고가 있고[4,6], 이는 이러한 증상이 면역매개질환임을 시사하는 증거가 될 수 있다. 그러나 본 증례에서는 CSF 검사 상 백혈구 및 IgG 수치가 증가되어 있어 이상 면역반응을 의심할 수는 있었으나 항신경원성항체 검사에서 이상 소견이 관찰되지 않았다. 하지만 실제 보고된 안구된떨림 환자 및 안구간대경련 환자에게서 항체 반응은 음성으로 나오는 경우가 대부분이고[6], 이는 아직까지 알려져 있거나 보고되지 않았지만 실제 신생물딸림증후군과 연관되어 뇌간 및 소뇌의 안구운동 경로에 변화를 일으키는 다른 이상 면역반응 또는 기전이 있을 것으로 추정할 수 있다.
본 증례는 메켈세포암과 연관된 신생물딸림증후군과 인해 연관된 사지 및 체간의 운동실조 및 안구된떨림 증상이 생긴 환자의 경우로 정확히 기전을 알 수 없으나 신생물딸림증후군과 관련된 이상 물질 및 이상 면역반응으로 인해 뇌간 및 소뇌의 안구운동 경로에 생긴 교란에 의해 안구된떨림 및 운동실조가 발생한 것으로 추정할 수 있다. 메켈세포암은 피부의 내분비 세포에서 기원한 것으로 추정되는 악성 종양으로 소세포폐암이나 유방암처럼 신생물딸림증후군과 연관된 안구된떨림을 일으키는 것으로 알려져 있지는 않으나 신생물딸림증후군 및 안구된떨림을 일으킬 수 있는 충분한 가능성이 있고[7], 또한 실제 MRI에서 저명한 뇌 병변이 보이지 않았다는 점과 안구된떨림 및 운동실조 증상이 항암치료를 진행하면서 없어졌다는 점 또한 이러한 가능성을 뒷받침해 준다. 따라서 안구된떨림 증상이 관찰된 환자에게서 뇌간 및 소뇌 부위의 병변 확인 외에도 신생물딸림증후군 및 이상 면역반응에 의해 증상이 발생하였을 가능성에 대한 충분한 고려 및 검사가 필요하다고 생각하며 이러한 증상의 기전을 밝히기 위한 다양한 연구가 함께 진행되어야 한다고 판단된다.

REFERENCES

1. Gaymard B, Pierrot C. Neurology of saccades and smooth pursuit. Curr Opin Neurol 1999;12:13-9.
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2. Leigh RJ, Zee DS. Diagnosis of nystagmus and saccadic intrusion. In: Leigh RJ, Zee DS, eds. The Neurology of Eye Movements. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2006;475-558.

3. Liu GT, Volpe NJ, Galetta SL. Nystagmus and nystagmoid eye movements. In: Liu GT, Volpe NJ, Galetta SL, eds. Neuro-Ophthalmology: Diagnosis and Management. Philadelphia: Saunders, 2010;587-610.

4. Kim SY, Lim YM, Kim KK. Anti-Ri-Antibody-Associated Paraneoplastic Syndrome in a Man with Breast Cancer Showing a Reversible Pontine Lesion on MRI. J Clin Neurol 2009;5:151-152.
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5. Kruger JM, Yonekawa YH, Skidd P, Cestari DM. Ocular flutter as the presenting sign of lung adenocarcinoma. Digital Journal of Ophthalmology : DJO 2014;20:1-4 Available from:URL: http://www.djo.harvard.edu/site.php?url=/physicians/cr/1826.
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6. Pranzatelli MR. The immunopharmacology of the opsoclonus-myoclonus syndrome. Clin Neuropharmacol 1996;19:1-47.
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7. Wang TS, Byrne PJ, Jacobs LK, Taube JM. Merkel cell carcinoma: update and review. Seminars in Semin Cutan Med Surg 2011;30:48-56.
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Figure 1.
Patient’s videonystagmography finding. (A) Spontaneous with fixation graph shows intermittent oscillation in horizontal direction. (B) 5 point calibration graph shows no focus fixation and frequent oscillation in horizontal direction.
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Figure 2.
Patient’s image findings. (A) Patient’s brain magnetic resonance imaging shows no significant findings. (B) Patient’s whole body positron emission tomography-computed tomography scan shows a huge mass of left axila.
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